DISCUSIÓN
Este estudio aclara la farmacocinética y farmacodinámica de un medicamento de venta libre ampliamente disponible para uno de los trastornos más comunes que afectan a los niños. Dado que algunos niños utilizan actualmente este medicamento de venta libre, dicha información es importante para optimizar su uso adecuado.
En general, los parámetros farmacocinéticos fueron comparables a los encontrados en estudios en adultos y en otros estudios en niños. La evaluación farmacodinámica demostró una rápida disminución de la acidez intragástrica que comenzó unos 30 minutos después de la administración, un efecto máximo sostenido de 1 a 5 h después de la dosis, y un posterior retorno hacia el valor basal. El retorno hacia el valor basal después de 5 h sugiere la utilidad potencial de una dosificación más frecuente que cada 12 h.
El tratamiento con ranitidina oral ha sido útil en la práctica pediátrica para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la úlcera péptica, ya sea de forma aislada o en asociación con otros trastornos. 18-21 Los pediatras pueden recomendar dosis sin receta de ARH2, como ranitidina, 75 mg, en niños como tratamiento de primera línea debido a los amplios datos de seguridad y eficacia de los ARH2 de prescripción en adultos,8-11, 22 datos similares pero más limitados en niños,7, 15-21, 23-25 amplia experiencia clínica con estos medicamentos en niños, y la amplia disponibilidad, la sencillez de administración y el coste razonable de las dosis sin receta de estos fármacos.
Estudios clínicos anteriores han investigado el perfil farmacocinético y farmacodinámico de la ranitidina en niños utilizando dosis variables, generalmente basadas en el peso del niño.15-18, 23-25 Dicha dosificación puede ser engorrosa, requiriendo formulaciones líquidas a pesar de la capacidad de los niños para tragar la medicación en comprimidos.15 (Además, no se realizan rutinariamente ajustes similares basados en el peso de los ARH2 en adultos, a los que se les suele administrar una dosis estándar tanto si pesan 40 kg como si pesan 100 kg). El presente estudio se llevó a cabo para caracterizar el perfil farmacocinético y determinar el perfil de pH intragástrico que se produce tras la administración de una dosis fija de ranitidina, 75 mg (la forma de dosificación actual de los comprimidos de venta libre), en niños de 4 a 11 años diagnosticados clínicamente de reflujo gastroesofágico. El estudio se centró en la dosis fija de 75 mg en comprimidos porque es fácil de conseguir, es menos costosa que los ARH2 de prescripción y es lo suficientemente pequeña como para ser ingerida por un niño. El conocimiento de la farmacocinética y la farmacodinámica de esta pequeña dosis fija de ranitidina puede ayudar a los médicos a adaptar la frecuencia de la dosis para controlar los síntomas o la enfermedad.
Se seleccionó el grupo de edad debido a la probable eficacia y adecuación de la dosis, la capacidad de la mayoría de los niños del grupo de edad para aceptar la medicación en comprimidos de pequeño tamaño y la posible necesidad de medicación a largo plazo (que requiere simplicidad y bajo coste para un cumplimiento óptimo). Menos del 50% de los niños que siguen teniendo reflujo después de los 4 años de edad experimentarán una resolución espontánea, y es probable que muchos necesiten décadas de tratamiento médico.4, 6
Los parámetros farmacocinéticos se determinaron utilizando métodos estándar no compartimentados. La dosis media administrada fue de 2,7 mg/kg y osciló entre 1,5 y 5,2 mg/kg. Hubo cierta variabilidad entre los sujetos en los parámetros farmacocinéticos incluso después de normalizar el peso corporal, pero, con la excepción de tres sujetos, los perfiles de ranitidina de dosis única fueron similares para la mayoría de los sujetos en este ensayo. (Un sujeto atípico, un niño que pesaba 14,4 kg, recibió la dosis oral más alta basada en el peso, de 5,2 mg/kg; el bajo peso corporal engendra un pequeño volumen de distribución y, por tanto, el AUC alto observado, la Cmáx alta y el aclaramiento normalizado por el peso bajo).
En el conjunto de los pacientes del estudio, durante la fase de absorción, las concentraciones plasmáticas de ranitidina aumentaron lentamente hasta alcanzar la concentración plasmática máxima a las 2,5 h (Tmáx) de media. Éste y otros parámetros farmacocinéticos de este estudio fueron en gran medida comparables con los encontrados en adultos y en otros estudios en niños (Tabla 2).14-18, 24-26 En el estudio pediátrico más completo, realizado por Blumer et al., 12 niños de entre 3 y 16 años recibieron una dosis variable de ranitidina utilizando regímenes tanto intravenosos como orales.15 La dosis oral se calculó a partir de la dosis intravenosa para proporcionar una inhibición superior al 90% de la secreción de ácido, que se produjo a una concentración sérica de 40-60 ng/mL, lo que llevó a sugerir una dosis oral pediátrica probablemente eficaz entre 1,25 y 1,90 mg/kg administrada cada 12 h.
En nuestro estudio, también hubo una buena correlación entre la concentración mediana de ranitidina en plasma y el parámetro farmacodinámico, la elevación del pH intragástrico. El pH gástrico se elevó típicamente por encima de 4 cuando la concentración plasmática de ranitidina se acercó a 100 ng/mL, algo superior a la concentración plasmática efectiva de ranitidina identificada por Blumer et al.15 Mallet et al. informaron de resultados similares en lactantes pequeños con enfermedad por reflujo gastroesofágico que recibieron 5 mg/kg de ranitidina.18 El presente estudio evaluó el pH intragástrico como una medida objetiva para determinar la eficacia de una dosis fija de ranitidina, 75 mg. El control eficaz del pH intragástrico implica una reducción del reflujo ácido y el control de los síntomas de acidez. Partiendo de estas premisas, la mayoría de los sujetos de nuestro estudio habrían tenido una buena respuesta terapéutica. Los datos farmacodinámicos también son coherentes con otros estudios realizados con ranitidina en adultos11, 27 y en niños18, 23
La disminución del efecto farmacodinámico después de 5 h sugiere que puede haber implicaciones para acortar el intervalo de dosificación de las 12 h estándar. Este efecto farmacodinámico sugiere que un período de dosificación de 6-9 h puede proporcionar un control más eficaz de la acidez intragástrica, como también se ha sugerido en las directrices basadas en la evidencia para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico en bebés y niños, publicadas por un grupo de consenso de gastroenterología pediátrica.5 Se necesitan más estudios clínicos en este grupo de edad, incluidos los que miden el control de los síntomas, para confirmar esta sugerencia.
La experiencia clínica en el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico grave en niños1, 5-7, 18-21 sugiere que, al igual que en los adultos con enfermedad por reflujo grave, puede ser necesaria una dosis mayor y/o más frecuente de ranitidina para una reducción adecuada de la acidez intragástrica y para el control de los síntomas. La bibliografía publicada informa de que la ranitidina, de 5 a 10 mg/kg, administrada por vía oral diariamente (14,4 mg/kg diarios en un estudio21), dividida en dos o tres dosis, produce una mejoría sintomática y endoscópica en la esofagitis erosiva en niños.5, 7, 18-21
El perfil de seguridad de la ranitidina de prescripción ha sido bien caracterizado durante casi dos décadas de uso.22 En nuestro estudio pediátrico, la dosis de 75 mg de ranitidina fue generalmente bien tolerada. Aunque sólo se notificaron acontecimientos adversos en el grupo tratado con ranitidina, los más frecuentes fueron los que pueden ser inducidos por el ayuno prolongado, y se produjeron 4 h o más después de la administración del fármaco del estudio, cuando los sujetos habían sido sometidos a un ayuno prolongado. Todos estos acontecimientos gastrointestinales fueron leves, ninguno requirió la retirada del ensayo, y sólo en cuatro sujetos el investigador consideró que el acontecimiento adverso tenía una posibilidad razonable de estar relacionado con el fármaco del estudio. Aunque los acontecimientos adversos sólo fueron notificados por los sujetos tratados con ranitidina, hubo una proporción de 2:1 de sujetos con ranitidina respecto a los sujetos con placebo, y una población pequeña hace más difícil la interpretación.
Los extensos informes de la literatura atestiguan la seguridad relativa de la ranitidina en adultos y niños, y apoyan la conclusión de que nuestros hallazgos de eventos adversos fueron artefactos. En un estudio del perfil de seguridad de la ranitidina utilizando una base de datos de seguridad de Glaxo, Mills et al. observaron que no había relación entre la dosis diaria total y la frecuencia de acontecimientos adversos.22 Además, la mayoría de los ensayos clínicos pediátricos con ranitidina han informado de pocos efectos secundarios o valores de laboratorio anormales. Socha et al. informaron de tres acontecimientos adversos (cefalea transitoria, epistaxis y bradicardia) en 34 pacientes tratados con ranitidina oral, 50-150 mg d.a.20. Mallet et al., en un estudio de 20 lactantes de 1 a 6 meses, informaron de un aumento transitorio de la alanina aminotransferasa en un lactante.18 De Angelis y Banchini estudiaron a 391 pacientes pediátricos tratados con ranitidina durante un máximo de 5 años;7 el único acontecimiento adverso notificado fue un caso de somnolencia grave con síntomas neurológicos. De Giacomo et al. informaron de la pérdida intermitente de la visión de los colores, junto con síntomas de confusión y agresividad, en un niño de 10 años tras 2 días de tratamiento con 150 mg de ranitidina dos veces al día.28 Blumer et al. informaron de que no se observaron acontecimientos adversos en 12 niños, de 3 a 16 años, tratados con ranitidina durante 6 semanas.15
En general, este estudio sugiere una correlación positiva entre la concentración plasmática de ranitidina y una disminución de la acidez intragástrica en niños de 4 a 11 años. Los valores de la vida media y del aclaramiento indican que los niños de 4-11 años manejan una dosis fija de 75 mg de ranitidina de forma similar a los adultos. La ranitidina, 75 mg, disminuye sustancialmente la acidez intragástrica durante 5-6 h. Basándonos en nuestro estudio y en otros, la ranitidina de 75 mg parece ser eficaz y segura para su uso en niños para controlar los síntomas de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, con la frecuencia de dosificación ajustada para proporcionar un control óptimo de los síntomas.