2 Enfermedades relacionadas con la edad
Las ratas de laboratorio están sujetas a una amplia gama de enfermedades neoplásicas y no neoplásicas relacionadas con la edad, al igual que la mayoría de los mamíferos que envejecen. Debido al uso de ratas en estudios de carcinogenicidad de dos años, y como modelos de gerontología para los humanos, las enfermedades de la rata geriátrica tienen una importancia particular para el profesional de los animales de laboratorio. El tipo, la incidencia y la gravedad de estas lesiones varían enormemente en función del stock o la cepa de la rata, el estado de las enfermedades infecciosas, la manipulación experimental y las prácticas de cría, incluida la restricción dietética. Aquí sólo se comentarán algunas de las afecciones no neoplásicas más comunes, y se anima a los lectores a consultar la literatura científica, quizá empezando por estas excelentes revisiones para obtener información adicional sobre la población o la cepa concreta que les preocupa (Boorman et al., 1990; Mohr et al., 1992). Además, el Atlas de lesiones no neoplásicas del Programa Nacional de Toxicología, disponible en Internet en <http://ntp.niehs.nih.gov/nnl/> es un recurso excelente (Cesta et al., 2014). Las condiciones neoplásicas tienen una sección separada en este capítulo.
La NPC es una importante enfermedad de los riñones de rata relacionada con la edad y se encuentra entre las causas más comunes de muerte en ratas en los estudios de vida. Abundan los sinónimos, como «nefrosis crónica progresiva» y «nefropatía de la rata vieja». La enfermedad es más común en los machos que en las hembras y es progresiva, como indica correctamente su denominación (Hard y Khan, 2004). Las lesiones macroscópicas de la NPC se observan por primera vez en ratas de más de 6 meses de edad y se caracterizan por la formación de fóveas en la superficie cortical. Debido a la fibrosis intersticial cortical, la extracción de la cápsula renal puede desgarrar el parénquima cortical. A medida que se agrava en las ratas de más de 1 año de edad, la superficie cortical se vuelve cada vez más irregular y puede desarrollar áreas de palidez. Microscópicamente, los cambios glomerulares se caracterizan por el engrosamiento de las membranas basales, el engrosamiento de los penachos capilares, las adherencias a la capa parietal de la membrana de Bowman y la glomeruloesclerosis segmentaria (Short y Goldstein, 1992). A medida que la enfermedad avanza, numerosos túbulos, tanto en la corteza como en la médula, suelen estar dilatados y llenos de cilindros proteináceos eosinófilos. El hiperparatiroidismo secundario puede producirse tras el compromiso funcional renal en los casos avanzados, dando lugar a una mineralización distrófica generalizada. La etiopatogenia de la NPC no se conoce bien y es probablemente multifactorial. Sin embargo, se han descrito varios de los principales factores contribuyentes (Barthold, 1996a; Percy y Barthold, 2007). En primer lugar, la incidencia notificada varía con la cepa. Esto indica probablemente al menos cierta predisposición genética para el desarrollo de la NPC. Las ratas Sprague-Dawley y F-344 tienen una incidencia elevada, mientras que las poblaciones Wistar y Long-Evans tienen una incidencia menor. Sin embargo, las incidencias notificadas son difíciles de interpretar, debido a la variación geográfica en el uso de los diferentes stocks y cepas (las ratas Wistar se han utilizado más predominantemente en Europa, y las ratas Sprague-Dawley en los Estados Unidos), lo que podría llevar a que otros factores, como el alojamiento y la dieta, causen realmente lo que de otro modo parece ser un cambio relacionado con la cepa. Por ejemplo, cuando se publicaron muchos de los informes sobre la incidencia de la NPC en las ratas europeas, las ratas estaban alojadas en cinco jaulas, lo que se sabe que da lugar a un menor consumo de alimento y una menor ganancia de peso, en relación con el alojamiento individual. En segundo lugar, el sexo es un factor determinante en el desarrollo de la NPC. Las ratas macho tienen una aparición más temprana, una mayor incidencia a cualquier edad y una mayor gravedad de las lesiones que las hembras. En tercer lugar, la dieta es un factor crítico y es también el factor que puede ser más susceptible de soluciones de gestión. Ahora está claro que una restricción dietética moderada reducirá en gran medida la incidencia y la gravedad de la NPC a cualquier edad, en comparación con la sobrealimentación ad libitum. La hipótesis es que la sobrealimentación provoca un aumento prolongado del flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración glomerular (Gumprecht et al., 1993). Esta hiperfiltración provoca hipertrofia glomerular, lo que conduce a déficits de filtración de macromoléculas, daño mesangial, glomeruloesclerosis y fuga de proteínas. Sin embargo, sea cual sea el mecanismo, la reducción del 25-30% de la ingesta calórica, en relación con la ad libitum, da como resultado una disminución de la incidencia y la gravedad de la NPC en las ratas hembras, y una disminución de la gravedad de la NPC en las ratas macho, así como un aumento de la supervivencia en ambos sexos (Keenan et al., 1995).
La nefrocalcinosis se define como el depósito de fosfato cálcico en el tejido renal, aunque a veces se emplean diversos términos adicionales para reflejar la localización del mineral en la corteza, la médula, etc. A diferencia de la NPC, que es más común en los machos, la nefrocalcinosis es más común en las ratas hembras. Además del sexo, la incidencia varía con la edad y la cepa y puede darse en ratas F-344 de tan sólo 7 semanas de edad. La incidencia en las ratas F-344 puede alcanzar el 50%, mientras que en las poblaciones de ratas Sprague-Dawley y Wistar se registra una incidencia menor, del 0 al 7% (Montgomery y Seely, 1990). Se observa una incidencia especialmente alta en las ratas BDIX. La incidencia y la gravedad de la nefrocalcinosis pueden verse incrementadas por varias manipulaciones dietéticas, como los niveles altos de calcio, el fósforo alto, las relaciones bajas de calcio/fósforo o el magnesio bajo (Percy y Barthold, 2007). Sin embargo, no está claro si los niveles dietéticos de estos minerales son factores determinantes en la incidencia de fondo de la nefrocalcinosis. Desde el punto de vista histológico (Short y Goldstein, 1992), el depósito de minerales se observa con mayor frecuencia en la unión corticomedular, en las células de la pars recta y en las asas finas de Henle, así como en el lumen de estos túbulos.
La urolitiasis es la formación de depósitos de minerales dentro de la orina, observada ocasionalmente en la pelvis renal y/o en la vejiga urinaria, con mayor frecuencia en esta última. La incidencia de la urolitiasis es generalmente baja, pero merece una breve discusión por un par de razones. En primer lugar, los tapones copulatorios (Percy y Barthold, 2007), cuerpos proteináceos muy firmes formados por fluidos seminales, pueden encontrarse a menudo en las vejigas y uretras de las ratas macho y en ocasiones se confunden con urolitos. Sin embargo, los tapones copulatorios no se consideran lesiones. En segundo lugar, aunque los urolitos se observan esporádicamente en ratas envejecidas de ambos sexos, su detección en ratas de menos de seis meses de edad suele indicar una infección bacteriana, siendo los urolitos quísticos los más frecuentemente asociados a una infección ascendente por E. coli; los urolitos renales, poco frecuentes en ratas jóvenes, se asocian más a menudo a una propagación embólica de la infección. Las ratas predispuestas a la infección del tracto urinario, como la rata diabética de Zucker, pueden tener una incidencia elevada, al igual que las ratas con hidronefrosis. Los urolitos suelen ser de fosfato cálcico y estruvita, aunque la determinación de la composición rara vez es útil.
La enfermedad miocárdica crónica es una de las principales causas de muerte en ratas macho envejecidas de múltiples cepas, incluida la Sprague-Dawley, cuando son alimentadas ad libitum (Keenan et al., 1995). La enfermedad se conoce a menudo como cardiomiopatía, o cardiomiopatía crónica progresiva, y puede observarse a partir de los 3 meses de edad. A grandes rasgos, el corazón está agrandado, a veces con vetas pálidas visibles. El aumento de peso del corazón se correlaciona bien con el grado de daño observado en el examen histológico. Microscópicamente (Lewis, 1992), hay necrosis de las fibras miocárdicas y una infiltración intersticial de células mononucleares. Más adelante en el curso de la enfermedad, la fibrosis puede ser más prominente. También se observan grandes núcleos reactivos en las miofibras. Las localizaciones miocárdicas más comúnmente afectadas son los músculos papilares y el septo interventricular. Al igual que con la NPC, la incidencia de la cardiomiopatía crónica progresiva puede reducirse drásticamente a cualquier edad mediante una restricción dietética moderada, es decir, una reducción del 25-30% de la ingesta calórica total en relación con las ratas sobrealimentadas ad libitum (Keenan et al., 1995).
A menudo se observan cambios en la piel y el pelaje de las ratas geriátricas de laboratorio, pero rara vez se informa de ellos, lo que puede causar preocupación al observador inexperto. El cambio más común es el adelgazamiento o la pérdida de pelo, especialmente en el lomo (Elwell et al., 1990, 1992). Esto puede observarse en cualquier población o cepa, pero es especialmente común en la rata noruega marrón. Las ratas albinas viejas también tienen a veces un aspecto más amarillo, debido a la acumulación de sebo en la piel. Los anillos de escamas que cubren la cola aumentan en número con la edad hasta llegar a 190 al año (English y Munger, 1992). A partir de entonces, se vuelven más prominentes y más amarillentos. El material amarillento que se acumula en la cola y junto a la oreja también puede volverse negro con el tiempo, probablemente por la oxidación y/o la acción bacteriana. Además, las ratas macho acumulan focos marrón-pigmentados en la piel, denominados escamas (Tayama y Shisa, 1994). Estas escamas pueden desprenderse y superponerse a la piel de color «normal». Se encuentran en el dorso, con algunas en la cola y el perineo. La formación de escamas se anula con la gonadectomía. La naturaleza del pigmento no está clara, pero puede ser lípido oxidado o aminoácidos.
La histiocitosis alveolar es un hallazgo incidental muy común en el pulmón de ratas envejecidas de muchas poblaciones y cepas (Dungworth et al., 1992). A grandes rasgos, la histiocitosis alveolar es visible como focos de color blanco a bronceado pálido, normalmente de 1 mm de diámetro, visibles en la superficie pleural. Los focos pueden extenderse ligeramente por encima de la superficie pleural en el pulmón no inflado. Microscópicamente (Boorman y Eustis, 1990), los grupos de alvéolos, a menudo en ubicaciones subpleurales o adyacentes a un bronquiolo terminal, contienen un mayor número de macrófagos grandes, pálidos y de aspecto espumoso. Ocasionalmente, pueden verse hendiduras de colesterol en los agregados más densos de macrófagos, y puede haber una ligera infiltración de linfocitos alrededor de los vasos adyacentes, probablemente como respuesta a los mediadores proinflamatorios liberados por los macrófagos. La histiocitosis alveolar no debe confundirse con ninguna de las neumonías víricas de las ratas, porque los animales afectados son seronegativos, y cualquier infiltrado linfoide es leve y está localizado en las zonas de agregación de macrófagos. Se desconoce la causa de la histiocitosis alveolar, pero no se considera infecciosa.