La mayoría de los niños pequeños no muestran ningún signo físico del FXS. No es hasta la pubertad cuando comienzan a desarrollarse los rasgos físicos del FXS. Aparte de la discapacidad intelectual, las características más destacadas del síndrome pueden incluir una cara alargada, orejas grandes o prominentes, pies planos, testículos más grandes (macroorquidismo) y bajo tono muscular. La otitis media recurrente (infección del oído medio) y la sinusitis son comunes durante la primera infancia. El habla puede ser desordenada o nerviosa. Las características conductuales pueden incluir movimientos estereotipados (por ejemplo, aleteo de manos) y un desarrollo social atípico, en particular timidez, contacto visual limitado, problemas de memoria y dificultad para codificar caras. Algunos individuos con síndrome del cromosoma X frágil también cumplen los criterios de diagnóstico del autismo.
Los varones con una mutación completa muestran una penetrancia prácticamente completa y, por lo tanto, casi siempre mostrarán los síntomas del FXS, mientras que las mujeres con una mutación completa generalmente muestran una penetrancia de aproximadamente el 50% como resultado de tener un segundo cromosoma X normal. Las mujeres con FXS pueden tener síntomas que van de leves a graves, aunque generalmente están menos afectadas que los hombres.
Fenotipo físico
- Grandes, orejas prominentes (ambas)
- Cara larga (exceso maxilar vertical)
- Paladar de arco alto (relacionado con lo anterior)
- Articulaciones de los dedos hiperextensibles
- Pulgares hiperextensibles (‘doblementearticulado’)
- Pies planos
- Piel suave
- Macroorquidismo postpuberal (testículos grandes en los hombres después de la pubertad)
- Hotonía (bajo tono muscular)
Desarrollo intelectual developmentEdit
Los individuos con FXS pueden presentarse en cualquier punto de un continuo que va desde los problemas de aprendizaje en el contexto de un cociente intelectual (CI) normal hasta la discapacidad intelectual grave, con un coeficiente intelectual medio de 40 en los varones que tienen un silenciamiento completo del gen FMR1. Las mujeres, que suelen estar menos afectadas, suelen tener un cociente intelectual normal o limítrofe con dificultades de aprendizaje. Las principales dificultades en los individuos con FXS son con la memoria de trabajo y a corto plazo, la función ejecutiva, la memoria visual, las relaciones visoespaciales y las matemáticas, siendo las habilidades verbales relativamente poco afectadas.
Los datos sobre el desarrollo intelectual en el FXS son limitados. Sin embargo, hay algunas pruebas de que el CI estandarizado disminuye con el tiempo en la mayoría de los casos, aparentemente como resultado de un desarrollo intelectual más lento. Un estudio longitudinal en el que se analizaron parejas de hermanos en las que uno de los niños estaba afectado y el otro no, descubrió que los niños afectados tenían un ritmo de aprendizaje intelectual un 55% más lento que los niños no afectados.
Los individuos con FXS suelen demostrar problemas de lenguaje y comunicación. Esto puede estar relacionado con la función muscular de la boca y los déficits del lóbulo frontal.
AutismoEditar
El síndrome del cromosoma X frágil coocurre con el autismo en muchos casos y se sospecha que es una causa genética del autismo en estos casos. Este hallazgo ha hecho que el cribado de la mutación FMR1 se considere obligatorio en los niños diagnosticados de autismo. De aquellos con síndrome X frágil, la prevalencia del trastorno del espectro autista (TEA) concurrente se ha estimado entre el 15 y el 60%, siendo la variación debida a las diferencias en los métodos de diagnóstico y a la alta frecuencia de rasgos autistas en individuos con síndrome X frágil que no cumplen los criterios del DSM para un TEA.
Aunque los individuos con FXS tienen dificultades para formar amistades, aquellos con FXS y TEA característicamente también tienen dificultades con la conversación recíproca con sus compañeros. Los comportamientos de retraimiento social, incluyendo la evitación y la indiferencia, parecen ser los mejores predictores del TEA en el FXS, y la evitación parece estar más correlacionada con la ansiedad social, mientras que la indiferencia estaba más fuertemente correlacionada con el TEA grave. Cuando tanto el autismo como el FXS están presentes, se observa un mayor déficit en el lenguaje y un menor coeficiente intelectual en comparación con los niños que sólo tienen FXS.
También se ha demostrado que los modelos genéticos de ratón de FXS tienen comportamientos similares a los del autismo.
Interacción socialEditar
El FXS se caracteriza por la ansiedad social, que incluye un pobre contacto visual, aversión a la mirada, un tiempo prolongado para iniciar la interacción social y dificultades para formar relaciones con los compañeros. La ansiedad social es uno de los rasgos más comunes asociados al FXS, y hasta el 75% de los varones de una serie se caracterizan por tener una timidez excesiva y el 50% por sufrir ataques de pánico. La ansiedad social en los individuos con FXS está relacionada con desafíos en la codificación de caras, la capacidad de reconocer una cara que uno ha visto antes.
Parece que los individuos con FXS están interesados en la interacción social y muestran una mayor empatía que los grupos con otras causas de discapacidad intelectual, pero muestran ansiedad y retraimiento cuando se les coloca en situaciones desconocidas con personas desconocidas. Esto puede variar desde un retraimiento social leve, que se asocia predominantemente con la timidez, hasta un retraimiento social grave, que puede estar asociado con un trastorno del espectro autista coexistente.
Las mujeres con FXS muestran con frecuencia timidez, ansiedad social y evitación o retraimiento social. Además, se ha descubierto que la premutación en las mujeres está asociada a la ansiedad social.
Los individuos con FXS muestran una activación disminuida en las regiones prefrontales del cerebro.
Salud mentalEditar
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) se encuentra en la mayoría de los varones con FXS y en el 30% de las mujeres, lo que lo convierte en el diagnóstico psiquiátrico más común en aquellos con FXS. Los niños con síndrome del cromosoma X frágil tienen una capacidad de atención muy corta, son hiperactivos y muestran hipersensibilidad a los estímulos visuales, auditivos, táctiles y olfativos. Estos niños tienen dificultades en las grandes aglomeraciones debido a los ruidos fuertes y esto puede llevar a rabietas debido a la hiperactividad. La hiperactividad y el comportamiento disruptivo alcanzan su punto máximo en los años preescolares y luego disminuyen gradualmente con la edad, aunque los síntomas de falta de atención suelen ser de por vida.
Además de los rasgos característicos de la fobia social, una serie de otros síntomas de ansiedad se asocian muy comúnmente con el FXS, con síntomas que suelen abarcar una serie de diagnósticos psiquiátricos pero que no cumplen ninguno de los criterios en su totalidad. Los niños con FXS se alejan del tacto ligero y pueden encontrar irritantes las texturas de los materiales. Las transiciones de un lugar a otro pueden ser difíciles para los niños con FXS. La terapia conductual puede utilizarse para disminuir la sensibilidad del niño en algunos casos. Comportamientos como agitar las manos y morder, así como la agresividad, pueden ser una expresión de ansiedad.
La perseveración es una característica comunicativa y conductual común en el FXS. Los niños con FXS pueden repetir una determinada actividad ordinaria una y otra vez. En el habla, la tendencia no sólo consiste en repetir la misma frase, sino en hablar continuamente del mismo tema. Es común ver el habla desordenada y el auto-habla. La autoconversación incluye el hablar con uno mismo utilizando diferentes tonos y alturas. Aunque sólo una minoría de los casos de FXS cumplirá los criterios del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), una mayoría significativa tendrá síntomas de obsesión. Sin embargo, como los individuos con FXS generalmente encuentran estos comportamientos placenteros, a diferencia de los individuos con TOC, se denominan con más frecuencia comportamientos estereotípicos.
Los síntomas del estado de ánimo en los individuos con FXS raramente cumplen los criterios de diagnóstico de un trastorno mayor del estado de ánimo, ya que normalmente no son de duración sostenida. En cambio, suelen ser transitorios y estar relacionados con factores de estrés, y pueden implicar un estado de ánimo lábil (fluctuante), irritabilidad, autolesiones y agresividad.
Los individuos con síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil (FXTAS) son propensos a experimentar combinaciones de demencia, estado de ánimo y trastornos de ansiedad. Se encontró que los varones con la premutación FMR1 y evidencia clínica de FXTAS tienen una mayor ocurrencia de somatización, trastorno obsesivo-compulsivo, sensibilidad interpersonal, depresión, ansiedad fóbica y psicoticismo.
Edición de la visión
Los problemas oftalmológicos incluyen estrabismo. Esto requiere una identificación temprana para evitar la ambliopía. La cirugía o los parches suelen ser necesarios para tratar el estrabismo si se diagnostica a tiempo. Los errores de refracción en pacientes con FXS también son comunes.
Neurología
Los individuos con FXS tienen un mayor riesgo de desarrollar convulsiones, con tasas entre el 10% y el 40% reportadas en la literatura. En poblaciones de estudios más amplios, la frecuencia varía entre el 13% y el 18%, lo que coincide con una encuesta reciente realizada a cuidadores que descubrió que el 14% de los hombres y el 6% de las mujeres experimentaban convulsiones. Las convulsiones tienden a ser parciales, generalmente no son frecuentes, y son susceptibles de tratamiento con medicación.
Los individuos que son portadores de alelos premutados corren el riesgo de desarrollar el síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil (FXTAS), una enfermedad neurodegenerativa progresiva. Se observa en aproximadamente la mitad de los hombres portadores mayores de 70 años, mientras que la penetración en las mujeres es menor. Típicamente, la aparición del temblor se produce en la sexta década de la vida, con la subsiguiente progresión hacia la ataxia (pérdida de coordinación) y el declive cognitivo gradual.
Memoria de trabajo
A partir de los 40 años, los varones con FXS comienzan a desarrollar problemas progresivamente más graves en la realización de tareas que requieren el ejecutivo central de la memoria de trabajo. La memoria de trabajo implica el almacenamiento temporal de información «en la mente», mientras se procesa la misma u otra información. La memoria fonológica (o memoria de trabajo verbal) se deteriora con la edad en los varones, mientras que la memoria visual-espacial no se encuentra directamente relacionada con la edad. Los varones suelen experimentar un deterioro en el funcionamiento del bucle fonológico. La longitud del CGG está significativamente correlacionada con el ejecutivo central y la memoria visual-espacial. Sin embargo, en un individuo premutado, la longitud del CGG sólo se correlaciona significativamente con el ejecutivo central, no con la memoria fonológica ni con la memoria visual-espacial.
Fertilidad
Alrededor del 20% de las mujeres portadoras de la premutación del cromosoma X frágil están afectadas por la insuficiencia ovárica primaria relacionada con el cromosoma X frágil (FXPOI), que se define como la menopausia antes de los 40 años. El número de repeticiones CGG se correlaciona con la penetrancia y la edad de aparición. Sin embargo, la menopausia prematura es más frecuente en las portadoras de la premutación que en las mujeres con la mutación completa, y en el caso de las premutaciones con más de 100 repeticiones el riesgo de FXPOI empieza a disminuir. La insuficiencia ovárica primaria asociada al X frágil (FXPOI) es uno de los tres trastornos asociados al X frágil (FXD) causados por cambios en el gen FMR1. El FXPOI afecta a las mujeres portadoras de una premutación del síndrome del cromosoma X frágil, causado por el gen FMR1, cuando sus ovarios no funcionan correctamente. Las mujeres con FXPOI pueden desarrollar síntomas similares a los de la menopausia, pero en realidad no son menopáusicas. Las mujeres con FXPOI pueden quedarse embarazadas en algunos casos porque sus ovarios liberan ocasionalmente óvulos viables.
FMRP es una proteína de unión a la cromatina que funciona en la respuesta al daño del ADN. La FMRP también ocupa sitios en los cromosomas meióticos y regula la dinámica de la maquinaria de respuesta al daño del ADN durante la espermatogénesis.