El síndrome de fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis cervical (síndrome PFAPA) es la causa más común de fiebre periódica en la infancia y fue descrito por primera vez en 1987 por Marshall et al. Se caracteriza por episodios de fiebre que duran entre 3 y 6 días con recurrencia cada 3-8 semanas, asociados a al menos uno de los tres síntomas principales: estomatitis aftosa, adenitis cervical y faringitis . La enfermedad suele aparecer antes de los 5 años y generalmente se resuelve en la adolescencia. Los pacientes son asintomáticos entre los episodios y muestran un crecimiento normal. Se ha propuesto que la patogénesis se debe a una infección, a una respuesta inmunitaria anormal del huésped o a una combinación de ambas. El síndrome PFAPA es una enfermedad inmunomediada caracterizada por una disfunción de las citoquinas; además, la fuerte agrupación familiar sugiere un posible origen genético del síndrome . La presencia de variantes en genes relacionados con el inflamasoma, principalmente en NLRP3 y MEFV, sugiere un posible papel de estos genes en la patogénesis del PFAPA. Sin embargo, ninguna de estas variantes por sí sola parece ser relevante para la etiología de la enfermedad, lo que sugiere un trasfondo oligénico o poligénico.
Actualmente el diagnóstico de PFAPA se basa en criterios clínicos (Tabla 1), pero estos criterios no han sido validados en una cohorte de pacientes. Además, Gattorno et al. encontraron que un número significativo de pacientes con fiebres periódicas monogénicas también cumplen los criterios diagnósticos del síndrome PFAPA , lo que pone de manifiesto la escasa especificidad de los criterios de clasificación actuales. Por lo tanto, los pacientes deben ser examinados clínica o genéticamente en busca de otros síndromes periódicos conocidos antes de asignar el diagnóstico de PFAPA.
El síndrome PFAPA tiene una historia natural favorable. No hay evidencia de que el tratamiento médico pueda modificar el resultado, pero puede ser eficaz para tratar los episodios (Tabla 2). Inducir una rápida remisión de los episodios es importante para mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias. En este artículo se revisan las estrategias de tratamiento actuales para el PFAPA y lo que se sabe sobre el resultado de este síndrome.
Tratamiento sintomático durante los brotes
Los antiinflamatorios noantiinflamatorios no esteroideos y los antipiréticos han mostrado pobres resultados en la resolución de los síntomas del síndrome PFAPA. Los glucocorticoides son muy eficaces para abortar los ataques, pero hay datos limitados sobre la eficacia de cualquier medicación preventiva en el PFAPA.
Resolución rápida del brote: glucocorticoides
Los glucocorticoides administrados por vía oral alivian los síntomas del PFAPA de forma espectacular .
Una dosis única de prednisona (1- 2 mg/kg) o betametasona (0,1-0,2 mg/kg) administrada al inicio de un episodio puede abortar drásticamente los ataques de fiebre en unas pocas horas. Sin embargo, la estomatitis aftosa puede tardar más en resolverse. Si una dosis no es eficaz para inducir la resolución del brote, puede administrarse una segunda dosis al día siguiente.
En la mayor cohorte de PFAPA descrita hasta ahora, Hofer et al. encontraron que 147 de 301 pacientes fueron tratados con esteroides. Observaron una rápida resolución de los episodios de fiebre tras una única dosis de esteroides en 93/147 pacientes (63 %), mientras que 46 (32 %) mostraron una respuesta parcial y sólo 8 (5 %) no respondieron . Los datos del registro EUROFEVER confirman el uso generalizado de esteroides para la reagudización de la enfermedad, con 81 de 92 pacientes tratados al inicio de los ataques, y su eficacia en 73 pacientes (90 % de los tratados) . Wurster et al. describieron una cohorte de 60 pacientes en la que 44 pacientes fueron tratados con esteroides durante los episodios y el tratamiento fue eficaz en 37 (84 %) .
Tasher et al., en su serie no controlada, describieron que una única dosis baja de prednisona (media de 0,6 mg/kg al día) fue eficaz para resolver rápidamente el episodio de fiebre en una media de 10 h en 51 de 54 pacientes con PFAPA . La eficacia de una única dosis baja de prednisona fue confirmada en un estudio preliminar realizado por Yazgan et al., que no mostró ninguna significación estadística en la eficacia entre una dosis de 2 mg/kg/día frente a una dosis de 0,5 mg/kg/día respectivamente en 40 y 46 ataques febriles de PFAPA .
La utilidad de los corticoides está limitada por el hecho de que el intervalo entre los episodios puede acortarse en el 25-50 % de los casos . Además, la administración de corticoides no previene futuros ataques de fiebre. Los efectos secundarios son raros; el más comúnmente reportado por Tasher et al. es la inquietud. No obstante, los padres de los pacientes con PFAPA suelen estar preocupados por la posibilidad de que se produzcan efectos secundarios sistémicos, y este hecho puede dar lugar a un mal cumplimiento.
Por último, la respuesta a los corticoides puede ser útil para distinguir los ataques de PFAPA de la fiebre mediterránea familiar (FMF) o de otros síndromes de fiebre periódica hereditaria (HPF) y puede utilizarse como un criterio adicional para el diagnóstico . De hecho, el ataque de HPF, a excepción de la fiebre periódica asociada a la deficiencia de mevalonato quinasa (MKD), no suele mostrar una respuesta drástica a una dosis única de esteroides como el PFAPA.
Reducción de la frecuencia de brotes: colchicina
Se desconoce el mecanismo preciso de acción de la colchicina para reducir la inflamación. La colchicina se une a la tubulina, formando un complejo tubulina-colchicina. Este complejo puede modificar la estructura y la función del citoesqueleto, influyendo así en la migración y la adhesión de neutrófilos y linfocitos. La justificación del uso de la colchicina como tratamiento profiláctico de la PFAPA se basa principalmente en las similitudes clínicas y de laboratorio entre la FMF y la PFAPA y en la experiencia a largo plazo con este fármaco en el tratamiento de la FMF. Por estas razones, cuando la colchicina es eficaz en los pacientes con PFAPA, hay que considerar un diagnóstico alternativo de FMF.
En un estudio abierto, aleatorizado y controlado de 6 meses de duración, Aviel et al. mostraron un aumento significativo de los intervalos entre ataques en 8 pacientes con PFAPA en tratamiento con colchicina en comparación con 10 pacientes tratados sólo con corticosteroides. Entre los 18 pacientes tratados, 8 eran portadores de mutaciones de FMF; 6/8 en el grupo de colchicina y 2/10 en el grupo de corticoides.
Padeh et al. describieron 10 pacientes con PFAPA diagnosticados previamente como pacientes con FMF; 6 de los 10 eran heterocigotos para una mutación del gen MEFV (M694V), pero tenían características clínicas consistentes con PFAPA. La colchicina prescrita a estos pacientes sólo tuvo un efecto parcial y se suspendió.
En un estudio abierto, Tasher et al. investigaron la eficacia del tratamiento con colchicina en 9 pacientes con PFAPA con episodios frecuentes (intervalo de ≤14 días). Dos de los nueve pacientes eran heterocigotos compuestos para múltiples mutaciones del MEFV, pero presentaban las características típicas del PFAPA. El tratamiento con colchicina aumentó significativamente el intervalo entre los episodios en ocho de estos pacientes.
Dusser et al. realizaron un estudio retrospectivo y multicéntrico en el que revisaron 20 pacientes con PFAPA tratados con colchicina. La mitad de los pacientes eran heterocigotos para una mutación patogénica en el gen MEFV. Los autores descubrieron que nueve pacientes no tuvieron más o sufrieron la mitad de episodios durante el tratamiento con colchicina. No se encontraron diferencias significativas en las variables demográficas/clínicas ni en la tasa de portación de la mutación MEFV entre los dos grupos (respondedores y no respondedores).
Debido al pequeño tamaño de las muestras, Aviel y Dusser no encontraron variables que pudieran predecir la capacidad de respuesta a la colchicina. Debido a la buena respuesta de la FMF a la colchicina, los pacientes de PFAPA heterocigotos para las mutaciones del MEFV podrían responder mejor a este fármaco, pero hasta ahora no se han demostrado diferencias en la respuesta a la colchicina entre los portadores y los no portadores de la mutación del MEFV.
La colchicina suele ser bien tolerada. Las reacciones adversas más frecuentes a la colchicina son de tipo gastrointestinal (aproximadamente el 10 %). Este efecto puede explicarse parcialmente por la inducción o el empeoramiento de la intolerancia a la lactosa por parte de este medicamento , aunque pueden ser responsables múltiples mecanismos.
Estos hallazgos sugieren que la colchicina puede ser un tratamiento eficaz de segunda línea para prevenir los episodios de fiebre frecuentemente recurrentes en pacientes con PFAPA, en particular si la prednisona disminuye el intervalo entre los episodios.
Otros medicamentos
La cimetidina, un antagonista H2 común, tiene propiedades inmunomoduladoras, inhibiendo la quimiotaxis y la activación de las células T. La cimetidina fue sugerida como un tratamiento profiláctico eficaz para el PFAPA en 1992 por Feder . Thomas et al. informaron de una eficacia del 43% de la cimetidina en un grupo de 28 pacientes según datos basados en el recuerdo telefónico . Wurster et al. descubrieron que, en su cohorte, la cimetidina fue eficaz como tratamiento sintomático en 6 de 25 (26 %) pacientes, mientras que en los restantes el tratamiento fue ineficaz . Ninguno de los 92 pacientes con PFAPA del registro EUROFEVER, y ninguno de los 42 pacientes de la cohorte noruega, fueron tratados con cimetidina, lo que subraya el hecho de que en los últimos años este tratamiento se prescribe menos . Además, no hay ensayos controlados aleatorios que apoyen los beneficios de la cimetidina hasta la fecha.
La IL-1 desempeña un papel central en la patogénesis del PFAPA, como demostraron Stojanov et al. . En una pequeña cohorte de 5 niños con síndrome de PFAPA una dosis única de anakinra, en el segundo día de fiebre, mejoró drásticamente tanto el cuadro clínico como los parámetros de laboratorio . Cantarini et al. describieron un caso de un hombre de 27 años resistente a la terapia convencional (corticosteroides, colchicina y amigdalectomía) que fue tratado con una inyección subcutánea de anakinra, con una resolución completa de los ataques de fiebre . A pesar de estos interesantes informes, el uso de los bloqueadores de la IL-1 para el tratamiento del PFAPA está restringido a casos seleccionados debido a la falta tanto de ensayos aleatorios como de cobertura por parte de los planes de asistencia sanitaria.
La vitamina D ha ganado recientemente la atención como posible regulador de la inflamación debido al hallazgo de que los niveles bajos de vitamina D están asociados a algunos trastornos inflamatorios . En los últimos años, dos estudios investigaron un posible papel de la vitamina D en el síndrome PFAPA. Mahamid et al. encontraron una correlación significativa entre el PFAPA y la deficiencia de vitamina D, demostrando una diferencia significativa en los niveles de vitamina D entre 22 pacientes con PFAPA y 20 sujetos de control . Stagi et al. confirmaron este hallazgo y demostraron una reducción significativa del número de episodios febriles y un acortamiento de la duración media de los episodios en los pacientes tras la administración de suplementos de vitamina D (400 UI de 25-hidroxivitamina D diarias durante el invierno) . Sin embargo, sobre la base de estos datos no es posible concluir que la vitamina D sea eficaz en el tratamiento o la prevención del síndrome PFAPA, y se necesitan estudios prospectivos en grandes cohortes de pacientes y ensayos clínicos aleatorios.
Adenotonsilectomía
El papel de la amigdalectomía en el síndrome PFAPA sigue siendo controvertido. En 1989 un estudio inicial informó de la eficacia de la amigdalectomía en 4 pacientes con PFAPA . Posteriormente, se informó de una gran variabilidad en la tasa de éxito en otros estudios. En un ensayo controlado aleatorio, Renko et al. compararon la eficacia de la amigdalectomía frente a la no intervención en 26 pacientes diagnosticados de PFAPA (14 se sometieron a la amigdalectomía y 12 se observaron sin cirugía) . El síndrome PFAPA se resolvió inmediatamente en los 14 pacientes asignados al azar a la amigdalectomía; en cambio, el síndrome se resolvió espontáneamente en 6 meses en 6/12 pacientes que no recibieron la amigdalectomía. Sin embargo, en esta cohorte, el 50 % del grupo de amigdalectomía y el 77 % del grupo de control tenían fiebre recurrente como único síntoma cardinal y, por lo tanto, no cumplían realmente los criterios de diagnóstico de PFAPA.
Garavello et al. realizaron un ensayo controlado aleatorio prospectivo con 39 pacientes con PFAPA; 19 se sometieron a adenoamigdalectomía y 20 fueron tratados con terapia médica . Seis meses después de la cirugía, se observó la resolución de los episodios en 12/19 casos (63%) y a los 18 meses de seguimiento observaron la resolución completa de los episodios en este grupo en un año. En contraste con los hallazgos de Renko et al., sólo 1 paciente del grupo de control mostró una resolución espontánea.
Un estudio prospectivo de Licameli et al. evaluó la eficacia a largo plazo de la adenoamigdalectomía en 102 pacientes con PFAPA seguidos durante más de 6 meses después de la cirugía (media de 43 meses): Noventa y nueve experimentaron una resolución completa inmediatamente después de la cirugía y 1 después de 6 meses. De los 2 pacientes restantes, 1 siguió teniendo episodios de fiebre, mientras que 1 fue investigado más a fondo y posteriormente se le diagnosticó MKD.
Aunque existen otros informes, una reciente revisión Cochrane señala que sólo dos ensayos controlados aleatorios, realizados en pequeñas cohortes de pacientes, demuestran la eficacia de la amigdalectomía en el tratamiento de los niños con PFAPA. Además, estos estudios muestran algunas diferencias en los resultados después de la cirugía, probablemente debido a la heterogeneidad de la población estudiada, la elección de diferentes criterios diagnósticos, el diferente tipo de intervención (es decir, amigdalectomía frente a adenoamigdalectomía) y el diferente programa de seguimiento después de la cirugía. No se ha demostrado que combinar la adenoidectomía con la amigdalectomía pueda mejorar el resultado, en comparación con la amigdalectomía sola.
Considerando la evolución favorable del PFAPA y las posibles complicaciones postquirúrgicas, la adenotonsilectomía debe proponerse a pacientes seleccionados, por ejemplo cuando el intervalo entre los ataques es muy corto en el que el tratamiento con corticosteroides no es apropiado.
Resultado
El síndrome PFAPA se considera una enfermedad autolimitada que generalmente se resuelve espontáneamente antes de la adolescencia . El crecimiento y el desarrollo de los pacientes son normales y no se han descrito consecuencias a largo plazo.
Wurster et al. siguieron a una cohorte de 59 pacientes durante un periodo que osciló entre los 12 y los 21 años. Cincuenta pacientes experimentaron una resolución espontánea de los síntomas sin recaídas; sólo 9 mantuvieron los síntomas cardinales típicos del PFAPA, aunque la fiebre fue menos frecuente . También observaron una frecuencia significativamente mayor de antecedentes familiares de fiebre periódica en los pacientes con síntomas persistentes en la edad adulta.
En una cohorte noruega, treinta y siete niños fueron seguidos hasta la resolución con una mediana de seguimiento de 18,7 meses (rango 7,2- 75,7). La mediana de edad en el momento de la resolución fue de 52,1 meses. Curiosamente, ocho niños experimentaron una recaída tras un periodo libre de ataques febriles de más de 6 meses. La mediana de la duración de los períodos libres de ataques que condujeron a la recaída fue de 20 meses.
Otros estudios, con un seguimiento más corto, informaron de una resolución espontánea en sólo el 20-32 % de los pacientes.
Berkun et al. describieron una cohorte de 124 pacientes con PFAPA, de los cuales 65 mostraban una única mutación MEFV. Los ataques de PFAPA en los portadores de MEFV fueron más cortos, en comparación con los pacientes sin mutaciones, y la frecuencia de sus ataques y aftas orales también fue menor. Esto puede sugerir que las mutaciones en los genes causantes de otras fiebres periódicas monogénicas pueden modificar el curso de la enfermedad.
Como se ha demostrado en diferentes estudios, el PFAPA puede tener su inicio también en la edad adulta. Hasta la fecha, no se dispone de datos sobre los resultados a largo plazo de los pacientes adultos diagnosticados con el síndrome PFAPA, por lo que se desconoce si los adultos con síndrome PFAPA pueden sufrir una remisión clínica de forma espontánea. Según una revisión de la literatura reciente, la amigdalectomía no parece ser una opción válida en estos pacientes. Hay informes que describen a pacientes adultos con síndrome PFAPA con antecedentes de amigdalectomía durante la infancia debido a una faringoamigdalitis febril recurrente, con un período posterior libre de enfermedad de varios años. Estos resultados pueden sugerir que la amigdalectomía es eficaz para inducir una remisión temporal, pero que el efecto puede ser transitorio.