El eritema migratorio (EM) debe distinguirse de otras entidades como la celulitis estreptocócica y estafilocócica, las reacciones de hipersensibilidad a las picaduras de artrópodos, la dermatitis vegetal, la tiña y el granuloma anular. Aunque las lesiones de ME pueden ser pruriginosas o dolorosas, estas molestias suelen ser leves. El 50% de los pacientes no presentan un claro central. Las lesiones múltiples, que antes estaban presentes en el 50% de los pacientes de EE.UU., se producen ahora en aproximadamente el 20%. La ME se desarrolla entre días y un mes después de la picadura de garrapata (mediana de 7 a 10 días), y el diámetro de la lesión aumenta con la duración. La mayoría de los pacientes tienen molestias asociadas, siendo las más comunes la fatiga (54%), la mialgia (44%), la artralgia (44%), el dolor de cabeza (42%) y la fiebre y/o los escalofríos (39%). Las molestias respiratorias y gastrointestinales son poco frecuentes. Los síntomas pueden comenzar antes de la aparición de la erupción, de forma concomitante o después de su resolución. Se desconoce la incidencia de enfermedades de tipo viral debidas a la enfermedad de Lyme sin EM. Los anticuerpos contra Borrelia burgdorferi están ausentes en hasta el 50% de los pacientes en el momento de la presentación, siendo la seropositividad inicial más probable en aquellos con ME de mayor duración. La gran mayoría de los pacientes serán seropositivos durante el primer mes de la enfermedad, incluso con tratamiento. Aunque hay pruebas de que B. burgdorferi puede extenderse a la sangre y al sistema nervioso central poco después del inicio de la infección, el tratamiento oral es muy eficaz para prevenir las complicaciones extracutáneas objetivas de la enfermedad de Lyme. La elección más adecuada, la vía de administración y la duración de la terapia requieren más estudios. Debido a las variaciones en el agente etiológico entre Norteamérica y Europa, las comparaciones de las manifestaciones de la enfermedad, el tratamiento y el pronóstico de la enfermedad de Lyme deben hacerse con cautela.