Eritema migrante (EM) deve essere distinto da altre entità tra cui cellulite streptococcica e stafilococcica, reazioni di ipersensibilità ai morsi di artropodi, dermatite vegetale, tinea, e granuloma annulare. Anche se le lesioni EM possono essere pruritiche o dolorose, questi disturbi sono generalmente lievi. Il clearing centrale può essere assente nel > 50% dei pazienti. Le lesioni multiple, precedentemente presenti nel 50% dei pazienti statunitensi, ora si verificano in circa il 20%. EM sviluppa giorni a 1 mese dopo un morso di zecca (mediana 7-10 giorni), e il diametro della lesione aumenta con la durata. La maggior parte dei pazienti hanno reclami associati, con fatica (54%), mialgia (44%), artralgia (44%), mal di testa (42%), e la febbre e / o brividi (39%) sono i più comuni. I disturbi respiratori e gastrointestinali sono poco frequenti. I sintomi possono iniziare prima della comparsa, in concomitanza o dopo la risoluzione del rash. L’incidenza della malattia simil-virale a causa della malattia di Lyme senza EM è sconosciuta. Gli anticorpi per Borrelia burgdorferi sono assenti in un massimo di 50% dei pazienti alla presentazione, con sieropositività iniziale più probabile in quelli con EM di lunga durata. La stragrande maggioranza dei pazienti diventerà sieropositivo entro il primo mese di malattia, anche con il trattamento. Anche se vi è la prova che B. burgdorferi può diffondersi nel sangue e nel sistema nervoso centrale subito dopo l’inizio dell’infezione, la terapia orale è molto efficace nel prevenire le complicanze extracutanee oggettive della malattia di Lyme. La scelta più appropriata, via di somministrazione, e la durata della terapia richiedono ulteriori studi. A causa delle variazioni nell’agente eziologico tra il Nord America e l’Europa, confronti di manifestazioni della malattia, trattamento, e la prognosi della malattia di Lyme deve essere fatta con cautela.