Discussion
L’objectif de la présente étude prospective, randomisée et multicentrique était d’évaluer l’efficacité et la tolérance du tadalafil 5 mg et de la L-arginine 2,5 gm en monothérapie et en thérapie combinée chez les patients affectés par différents grades de DE. Bien que l’on trouve dans la littérature médicale officielle plusieurs articles concernant ces 2 molécules, il s’agit, à notre connaissance, de la première étude étudiant leurs effets synergiques concevables dans un protocole d’abonnement concomitant. De plus, il s’agit de la première étude qui a comparé de manière directe et prospective l’efficacité de la L-arginine, du tadalafil et d’une combinaison des deux substances. Il s’agit en outre du premier essai clinique évaluant l’efficacité de la L-arginine en monothérapie en fonction de la sévérité de la DE, y compris chez les patients affectés par une DE sévère.
La L-arginine est prescrite pour la DE par les uroandrologues du monde entier depuis au moins 25 ans, depuis le premier article paru dans le lointain 1994.15 Récemment, l’intérêt concernant cet acide aminé semi-essentiel a augmenté de manière significative pour la publication de la première revue systématique et méta-analyse sur son efficacité et sa sécurité en monothérapie ou combinée à d’autres suppléments.11 Cette revue dirigée par Chang Rhim et al11 a conclu que la L-arginine, comparée à un placebo ou à l’absence de traitement, améliore la DE de gravité légère à modérée et que sa souscription pour la DE est logique car elle représente la seule substance physiologique pour la NOS.16 Il a été démontré que l’arginine était une alternative intéressante pour les patients souffrant de DE légère à modérée pour plusieurs raisons. Tout d’abord, l’arginine est mieux acceptée psychologiquement car elle est perçue comme un nutriment plutôt que comme un médicament. De plus, on a constaté que l’arginine exerçait des effets synergiques lorsqu’elle était administrée en même temps que d’autres suppléments tels que le pycnogénol, la yohimbine, l’adénosine, la propionyl-L-carnitine et la niacine.17, 18, 19, 20 La dose minimale d’arginine qui s’est avérée efficace était de 2,5 grammes, puisque Klotz et al21 n’ont pas réussi à démontrer des avantages significatifs fournis par ce supplément en l’administrant à une dose de 500 mg 3 fois par jour. Lorsque l’arginine a été prescrite en même temps que d’autres substances, la combinaison a agi en synergie, déterminant des améliorations encore plus importantes. Cependant, de manière surprenante, la L-arginine n’a jamais été étudiée en association avec les PDE5is, bien que cette classe de médicaments représente le traitement officiel de première intention pour la DE. Shirai et al22 ont rapporté des résultats encourageants avec la thérapie combinée de citrulline, un précurseur de l’arginine, administrée en même temps que les PDE5is dans une population de patients atteints de DE se plaignant d’une efficacité non satisfaite par l’utilisation à la demande des PDE5is seuls. Cependant, cette étude présentait certaines limites : elle n’incluait pas les patients atteints de DE prenant du tadalafil une fois par jour (le traitement oral utilisé dans la présente étude), n’incluait pas la L-citrulline en monothérapie, avait une durée de traitement de seulement 1 mois, et la taille de l’échantillon était petite. La seule étude trouvée dans la littérature dans laquelle l’arginine et le tadalafil ont été évalués en traitement combiné est une étude turque rapportant l’effet protecteur de cette thérapie contre les lésions d’ischémie/reperfusion pour les deux testicules après une torsion unilatérale des testicules chez les rats.23 Un autre aspect fondamental à souligner, rapporté dans la même revue effectuée par Chang Rhim,11 est que l’arginine a été rapportée comme ayant un profile de sécurité très élevé car seulement 2% des patients traités avec ce supplément ont connu des EI, aucun d’entre eux n’étant grave. L’innocuité de l’arginine a été démontrée même à la dose la plus élevée de 8 grammes, comme l’ont rapporté Neuzillet et al.18 La tolérabilité de l’arginine contraste fortement avec les EI déterminés par les PDE5is, car près de la moitié des hommes traités par sildenafil ont signalé au moins un effet indésirable.24 Le rationnel de l’utilisation de l’arginine chez les patients atteints de DE a été démontré par Barassi et al,25 qui ont montré qu’une proportion significante de patients affectés par la DE, surtout d’étiologie artériogène, ont un faible taux d’arginine ou de citrulline. Ces auteurs ont suggéré que l’arginine ou d’autres acides aminés (citrulline, ornithine) qui peuvent augmenter le taux d’arginine sérique peuvent améliorer la DE. Par conséquent, pour toutes les raisons expliquées, l’arginine a été proposée comme une alternative pour les patients qui avaient déjà subi des EI avec les PDEis. Dans la présente étude, la L-arginine a été administrée quotidiennement en monothérapie à la dose minimale efficace de 2,5 grammes dans le cadre d’une enquête remarquable menée auprès de 100 hommes atteints de DE de différents degrés de gravité. L’arginine a été confirmée comme étant une thérapie efficace pour les individus affectés par une DE légère et modérée déterminant une amélioration statistiquement significative (P ≤ .001) du score moyen IIEF-EF de 5,4 et 2,5 points, respectivement. En outre, le profil de sécurité de l’arginine a été confirmé même dans notre étude, car les 100 patients traités avec ce supplément ont conclu la thérapie en signalant des effets indésirables nuls ou insignifiants. Il convient de souligner que, dans la population de patients souffrant de troubles de l’érection légère, l’arginine a eu des effets comparables à ceux du tadalafil 5 mg car aucune différence significative n’a été constatée entre les 2 substances en termes de score IIEF-EF. De plus, les personnes traitées par la L-arginine ont rapporté une plus faible incidence d’EI que les hommes ayant reçu du tadalafil 5 mg et/ou un traitement combiné (Tableau 3). Sur la base de ces données, nous suggérons de prescrire la L-arginine comme une alternative aussi efficace, moins chère et plus sûre que le tadalafil 5 mg chez les patients atteints de DE légère. En revanche, dans cette étude, l’arginine n’a pas montré de bénéfices dans la population atteinte de DE sévère.
Dans une revue de 6 essais multicentriques randomisés incluant 1913 hommes atteints de DE, le tadalafil 5 mg une fois par jour s’est montré efficace dans une variété de sous-populations de patients pertinentes.5 En particulier, le tadalafil 5 mg une fois par jour a été efficace dans presque toutes les causes de DE, indépendamment de la sévérité (légère, modérée et/ou sévère) et de l’étiologie. Le tadalafil 5 mg une fois par jour présente un profil pharmacocinétique idéal pour un traitement chronique, car il a une longue demi-vie de 17,5 heures et ses concentrations sanguines à l’état d’équilibre sont atteintes en 5 jours, ce qui permet une exposition environ 1,6 fois plus élevée qu’après une dose unique.26 Les concentrations sériques du médicament à l’état d’équilibre obtenues par un traitement quotidien au tadalafil 5 mg sont constantes et exemptes de fluctuations importantes. Grâce à ses caractéristiques pharmacocinétiques favorables, le tadalafil 5 mg est actuellement le seul PDE5i officiellement approuvé pour le traitement quotidien de la DE. Plusieurs études concernant la préférence des patients pour les PDE5i ont souligné l’importance que les hommes accordent à la possibilité d’obtenir une érection satisfaisante plusieurs heures après la prise de la pilule : la demi-vie longue des PDE5i comme le tadalafil a été préférée au sildénafil par la plupart des patients.4 La demi-vie plus longue du tadalafil est une caractéristique pharmacologique tout à fait cruciale pour restaurer la spontanéité et libérer les patients de l’esclavage d’être obligés de planifier leur vie sexuelle. De plus, il existe des données solides démontrant qu’une prise quotidienne de PDE5i peut être potentiellement efficace pour améliorer la DE organique en agissant au niveau de l’endothélium vasculaire en augmentant les concentrations de guanosine monophosphate cyclique.4 Ainsi, sur la base de ses caractéristiques pharmacocinétiques spécifiques, nous avons considéré que le tadalafil 5 mg une fois par jour était le protocole PDE5i idéal à tester en combinaison avec la L-arginine dans un régime thérapeutique quotidien pour exercer des effets synergiques. Dans notre étude, lorsqu’il a été administré en monothérapie, le tadalafil 5 mg par jour s’est avéré être un traitement sûr et efficace pour tous les types de DE sévères, apportant une amélioration statistiquement significative du score IIEF-EF moyen de 6 points dans la population globale et de 5,7, 6,7 et 4,9 points dans les populations de DE légers, modérés et sévères, respectivement (Tableau 2). La monothérapie quotidienne de 5 mg de tadalafil s’est avérée sûre et exempte d’effets indésirables importants, car tous les patients, à l’exception de celui du groupe B, ont terminé le traitement. En considérant la question la plus importante évaluée dans la présente étude, nous avons démontré que le traitement combiné avec à la fois 5 mg de tadalafil et 2,5 grammes d’arginine une fois par jour était supérieur aux monothérapies seules dans la population globale et dans les DE légers et sévères. Dans le groupe des DE modérés, le traitement combiné a entraîné une augmentation faible mais non significative de 0,5 point du score moyen à l’IIEF-EF. Notre hypothèse initiale a été confirmée dans notre étude prospective, randomisée et multicentrique incluant 300 patients : le traitement combiné par tadalafil plus L-arginine a agi de manière synergique en déterminant des améliorations plus importantes que la monothérapie du score IIEF-EF (tableau 2). La plus grande efficacité du traitement combiné est probablement déterminée par le renforcement de l’activité de la NO synthase provoqué par l’administration chronique de 5 mg de tadalafil en présence d’une plus grande concentration d’une source de NO pour l’administration concomitante d’une dose suffisante de L-arginine. Les effets synergiques de la thérapie combinée sont démontrés même par la plus grande incidence d’EI dans le groupe C. Cependant, il est remarquable que même si le profil de sécurité était plus faible que dans les 2 autres groupes, les 100 patients inclus dans le groupe combiné ont tous terminé le traitement. Nous pensons que les résultats de la présente étude fournissent une nouvelle démonstration de l’importance d’une « thérapie adaptée » dans la DE : chez les patients affectés par une DE légère peut être prescrite la seule arginine, le tadalafil en monothérapie qui peut être suffisante pour une DE modérée, tandis que dans les cas de DE sévère, la thérapie combinée est l’option la plus appropriée.
À notre avis, cette étude pourrait ouvrir des scénarios très prometteurs pour les recherches futures. Tout d’abord, la L-arginine peut être administrée même avec d’autres PDE5is comme le sildénafil, le vardénafil et l’avanafil. En particulier, nous suggérons des études évaluant les PDE5 plus fortes comme le sildénafil ou le vardénafil en combinaison avec la L-arginine. Ces traitements synergiques pourraient être efficaces dans la DE sévère, mais ils pourraient déterminer une plus grande incidence d’effets indésirables, surtout si un dosage élevé du médicament est prescrit (par exemple, sildénafil 100 mg ou vardénafil 20 mg). Notre étude présente la limite d’un suivi court car la durée du protocole n’était que de 3 mois. Il est concevable que des traitements plus longs de cette thérapie combinée puissent apporter des améliorations encore plus importantes. Nous pensons qu’une inhibition chronique à long terme de la PDE5 en présence d’une plus grande concentration sanguine d’arginine pourrait potentiellement apporter des améliorations plus durables des dysfonctionnements endothéliaux responsables de la DE. Les effets vasculaires exercés par cette combinaison thérapeutique chronique pourraient être à l’origine d’une amélioration définitive de la fonction érectile et du retour aux érections spontanées, comme le suggèrent d’autres études évaluant le tadalafil chronique seul.27,28 Cette nouvelle approche thérapeutique est à notre avis très prometteuse et pourrait déboucher sur des scénarios allant au-delà de la palliation de la DE. Il est concevable que, dans un avenir pas si lointain, cette maladie très courante qui affecte des millions d’hommes dans le monde soit guérissable. De ce point de vue, il semble rationnel d’utiliser la thérapie combinée quotidienne tadalafil 5 mg plus L-arginine 2,5 grammes dans un programme de récupération plus complet de la fonction érectile. En particulier, nous suggérons de futures recherches dans lesquelles ce traitement pourrait être prescrit en concomitance avec une thérapie par ondes de choc extracorporelles de faible intensité, des injections de plasma riche en plaquettes et/ou des dispositifs d’érection à vide dans le but de maximiser la néoangiogenèse et le processus de revascularisation.
Nous admettons que nos résultats peuvent être limités par l’absence d’un groupe placebo. Malheureusement, les médicaments prescrits dans la présente étude sont disponibles sous différentes formulations : le tadalafil en pilules, alors que la L-arginine en poudre pour suspension orale. Pour cette raison, il n’a pas été possible d’inclure un groupe placebo ou d’assurer l’aveuglement de l’étude. Nous encourageons les études randomisées et contrôlées contre placebo pour confirmer nos résultats.