Discussione
L’obiettivo del presente studio prospettico, randomizzato, multicentrico è stato quello di valutare l’efficacia e la tollerabilità del tadalafil 5 mg e della L-arginina 2,5 gm in monoterapia e in terapia combinata in pazienti affetti da vari gradi di DE. Anche se nella letteratura medica ufficiale sono presenti diversi lavori riguardanti queste 2 molecole, al meglio delle nostre conoscenze, questo è il primo studio che indaga i loro possibili effetti sinergici in un protocollo di sottoscrizione concomitante. Inoltre, questo è il primo studio che ha confrontato testa a testa, direttamente e prospetticamente l’efficacia della L-arginina, del tadalafil e di una combinazione delle due sostanze. Questo è inoltre il primo studio clinico che valuta l’efficacia della L-arginina in monoterapia in relazione alla gravità della DE, compresi i pazienti affetti da DE grave.
La L-arginina è stata prescritta per la DE dagli uroandrologi di tutto il mondo per almeno 25 anni, da quando è apparso il primo articolo nel lontano 1994.15 Recentemente, l’interesse per questo aminoacido semiessenziale è aumentato significativamente per la pubblicazione della prima revisione sistematica e meta-analisi sulla sua efficacia e sicurezza in monoterapia o in combinazione con altri integratori.11 Questa revisione guidata da Chang Rhim et al11 ha concluso che la L-arginina, rispetto al placebo o a nessun trattamento, migliora la DE di gravità da lieve a moderata e che la sua sottoscrizione per la DE è logica perché rappresenta l’unica sostanza fisiologica per il NOS.16 L’arginina ha dimostrato di essere un’alternativa interessante per i pazienti con DE da lieve a moderata per diversi motivi. In primo luogo, l’arginina è più accettata psicologicamente perché è percepita come un nutriente piuttosto che un farmaco. Inoltre, si è scoperto che l’arginina esercita effetti sinergici quando viene somministrata in concomitanza con altri integratori come picnogenolo, yohimbina, adenosina, propionil-L-carnitina e niacina.17, 18, 19, 20 Il dosaggio minimo di arginina che si è dimostrato efficace è stato di 2,5 grammi, poiché Klotz et al21 non sono riusciti a dimostrare benefici significativi forniti da questo integratore somministrandolo alla dose di 500 mg 3 volte al giorno. Quando l’arginina è stata prescritta in concomitanza con altre sostanze, la combinazione ha funzionato sinergicamente determinando miglioramenti ancora maggiori. Tuttavia, sorprendentemente, la L-arginina non è mai stata studiata in combinazione con la PDE5is, anche se questa classe di farmaci rappresenta la terapia ufficiale di prima linea per la DE. Shirai et al22 hanno riportato risultati incoraggianti con la terapia combinata della citrullina, un precursore dell’arginina, somministrata insieme alla PDE5is in una popolazione di pazienti con DE che lamentavano un’efficacia insoddisfacente dall’uso su richiesta della sola PDE5is. Tuttavia, questo studio aveva alcune limitazioni: non includeva pazienti con DE che assumevano tadalafil una volta al giorno (la terapia orale utilizzata nel presente studio), non includeva la L-citrullina in monoterapia, aveva una durata del trattamento di solo 1 mese e la dimensione del campione era piccola. L’unico studio trovato in letteratura in cui arginina e tadalafil sono stati valutati in trattamento combinato è stato uno studio turco che riportava l’effetto protettivo di questa terapia contro il danno da ischemia/riperfusione per entrambi i testicoli dopo la torsione unilaterale del testicolo nei ratti.23 Un altro aspetto fondamentale da sottolineare, riportato nella stessa revisione eseguita da Chang Rhim,11 è che l’arginina è stata riportata per avere un profilo di sicurezza molto alto perché solo il 2% dei pazienti trattati con questo integratore ha avuto AEs, nessuno dei quali grave. La sicurezza dell’arginina è stata dimostrata anche al più alto dosaggio di 8 grammi, come riportato da Neuzillet et al.18 La tollerabilità dell’arginina è in netto contrasto con gli AE determinati dalla PDE5is perché quasi la metà degli uomini trattati con sildenafil ha riportato almeno una reazione avversa.24 Il razionale per l’uso dell’arginina nei pazienti con ED è stato dimostrato da Barassi et al,25 che hanno dimostrato che una percentuale significativa di pazienti affetti da ED, specialmente di eziologia arteriogena, hanno un basso livello di arginina o citrullina. Questi autori hanno suggerito che l’arginina o altri aminoacidi (citrullina, ornitina) che possono aumentare il livello di arginina nel siero possono migliorare la DE. Quindi, per tutte le ragioni spiegate, l’arginina è stata proposta come alternativa per i pazienti che avevano già sperimentato gli effetti collaterali della PDE. Nel presente studio, la L-arginina è stata somministrata quotidianamente in monoterapia al dosaggio minimo efficace di 2,5 grammi nell’indagine notevole di 100 uomini affetti da DE di vario grado di gravità. L’arginina si è confermata una terapia efficace per gli individui affetti da DE lieve e moderata determinando un miglioramento statisticamente significativo (P ≤ .001) nel punteggio medio IIEF-EF di 5,4 e 2,5 punti, rispettivamente. Inoltre, il profilo di sicurezza dell’arginina è stato confermato anche nel nostro studio perché tutti i 100 pazienti trattati con questo integratore hanno concluso la terapia non riportando alcuna o insignificanti reazioni avverse. È degno di nota sottolineare che nella popolazione mild-ED, l’arginina ha avuto effetti paragonabili al tadalafil 5 mg perché non sono state trovate differenze significative tra le 2 sostanze in termini di punteggio IIEF-EF. Inoltre, i soggetti trattati con L-arginina hanno riportato una minore incidenza di AE rispetto agli uomini che hanno ricevuto tadalafil 5 mg e/o la terapia combinata (Tabella 3). Sulla base di questi dati, suggeriamo di prescrivere la L-arginina come un’alternativa altrettanto efficace, più economica e più sicura del tadalafil 5 mg nei pazienti affetti da DE lieve. D’altra parte, in questo studio, l’arginina non ha mostrato benefici nella popolazione con ED grave.
In una revisione di 6 studi randomizzati multicentrici che includevano 1913 uomini con ED, il tadalafil 5 mg una volta al giorno si è dimostrato efficace in una varietà di sottopopolazioni di pazienti rilevanti.5 In particolare, il tadalafil 5 mg una volta al giorno è risultato efficace in quasi tutte le cause di ED, indipendentemente dalla gravità (lieve, moderata, e/o grave) e dall’eziologia. Il tadalafil 5 mg una volta al giorno presenta un profilo farmacocinetico ideale per il dosaggio cronico perché ha una lunga emivita di 17,5 ore, e le sue concentrazioni ematiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro 5 giorni permettendo un’esposizione a circa 1,6 volte superiore a quella dopo una singola dose.26 Le concentrazioni sieriche allo stato stazionario del farmaco ottenute attraverso un regime giornaliero di tadalafil 5 mg sono costanti e prive di ampie fluttuazioni. Grazie alle sue favorevoli caratteristiche farmacocinetiche, il tadalafil 5 mg è attualmente l’unico PDE5i ufficialmente approvato per la terapia quotidiana della DE. Diversi studi sulla preferenza dei pazienti per i PDE5i hanno sottolineato l’importanza che gli uomini danno alla possibilità di ottenere un’erezione soddisfacente diverse ore dopo l’assunzione della pillola: la lunga emivita dei PDE5i come il tadalafil è stata preferita al sildenafil dalla maggior parte dei pazienti.4 La lunga emivita del tadalafil è una caratteristica farmacologica abbastanza cruciale per ripristinare la spontaneità e per liberare i pazienti dalla schiavitù di essere costretti a pianificare la loro vita sessuale. Inoltre, ci sono forti dati che dimostrano che un’assunzione giornaliera di PDE5i può essere potenzialmente efficace nel migliorare la DE organica agendo a livello dell’endotelio vascolare aumentando le concentrazioni di guanosina monofosfato ciclico.4 Quindi, sulla base delle sue specifiche caratteristiche farmacocinetiche, abbiamo considerato il tadalafil 5 mg una volta al giorno il protocollo PDE5i ideale da testare in combinazione con la L-arginina in un regime terapeutico giornaliero per esercitare effetti sinergici. Nel nostro studio, quando somministrato in monoterapia, il tadalafil 5 mg al giorno ha confermato di essere un trattamento sicuro ed efficace in tutti i tipi di gravità della DE, fornendo un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio medio IIEF-EF di 6 punti nella popolazione generale e di 5,7, 6,7, e 4,9 punti nella popolazione con DE lieve, moderata e grave, rispettivamente (Tabella 2). La monoterapia giornaliera di tadalafil 5 mg è risultata sicura e priva di importanti reazioni avverse perché tutti i pazienti, tranne uno incluso nel gruppo B, hanno portato a termine il trattamento. Considerando la questione più importante valutata nel presente studio, abbiamo dimostrato che la terapia combinata con tadalafil 5 mg e arginina 2,5 grammi una volta al giorno era superiore alle monoterapie da sole nella popolazione complessiva e nella DE lieve e grave. Nel gruppo di DE moderata, la terapia combinata ha esercitato un piccolo ma non significativo aumento di 0,5 punti nel punteggio medio IIEF-EF. La nostra ipotesi iniziale è stata confermata nel nostro studio prospettico, randomizzato, multicentrico che includeva 300 pazienti: la terapia di combinazione con tadalafil più L-arginina ha funzionato sinergicamente determinando miglioramenti maggiori rispetto alla monoterapia nel punteggio IIEF-EF (Tabella 2). La maggiore efficacia della terapia combinata è probabilmente determinata dal potenziamento dell’attività della NO sintasi causato dalla somministrazione cronica di tadalafil 5 mg in presenza di una maggiore concentrazione di una fonte di NO per la somministrazione concomitante di un dosaggio sufficiente di L-arginina. Gli effetti sinergici della terapia combinata sono dimostrati anche dalla maggiore incidenza di AEs nel gruppo C. Tuttavia, è notevole che anche se il profilo di sicurezza era inferiore a quello degli altri 2 gruppi, tutti i 100 pazienti inclusi nel gruppo combinato hanno completato il trattamento. Crediamo che i risultati del presente studio forniscano un’ulteriore dimostrazione dell’importanza della “terapia su misura” nella DE: nei pazienti affetti da DE lieve può essere prescritta la sola arginina, tadalafil monoterapia che può essere sufficiente per la DE moderata, mentre nei casi di DE grave, la terapia combinata è l’opzione più adatta.
A nostro parere, questo studio potrebbe aprire scenari molto promettenti per ricerche future. Innanzitutto, la L-arginina può essere somministrata anche con altri PDE5 come il sildenafil, il vardenafil e l’avanafil. In particolare, suggeriamo studi che valutino i PDE più forti come il sildenafil o il vardenafil in combinazione con la L-arginina. Questi trattamenti sinergici potrebbero essere efficaci nella DE grave, ma potrebbero determinare una maggiore incidenza di reazioni avverse, soprattutto se viene prescritto un alto dosaggio di farmaci (ad esempio, sildenafil 100 mg o vardenafil 20 mg). Il nostro studio presenta il limite di un breve follow-up perché la durata del protocollo era di soli 3 mesi. È ipotizzabile che cicli più lunghi di questa terapia combinata possano esercitare un miglioramento ancora maggiore. Noi prevediamo che un’inibizione cronica della PDE5 di lunga durata in presenza di una maggiore concentrazione di arginina nel sangue potrebbe potenzialmente fornire miglioramenti più duraturi delle disfunzioni endoteliali responsabili della DE. Gli effetti vascolari esercitati da questa terapia combinata cronica potrebbero essere responsabili di un miglioramento definitivo della funzione erettile e del ritorno alle erezioni spontanee, come suggerito da altri studi che valutano il solo tadalafil cronico.27,28 Questo nuovo approccio terapeutico è a nostro avviso molto promettente e potrebbe portare a scenari che vanno oltre la palliazione della DE. È ipotizzabile che, in un futuro non molto remoto, questa malattia molto comune che colpisce milioni di uomini in tutto il mondo sia curabile. Da questo punto di vista, appare razionale utilizzare la terapia combinata giornaliera tadalafil 5 mg più L-arginina 2,5 grammi in un programma di recupero più completo della funzione erettile. In particolare, suggeriamo ricerche future in cui questo trattamento potrebbe essere prescritto in concomitanza con la terapia ad onde d’urto extracorporea a bassa intensità, iniezioni di plasma ricco di piastrine, e / o dispositivi di erezione a vuoto nel tentativo di massimizzare il processo di neoangiogenesi e rivascolarizzazione.
Abbiamo ammesso che la nostra scoperta può essere limitata dalla mancanza di un gruppo placebo. Purtroppo, i farmaci prescritti nel presente studio sono disponibili in diverse formulazioni: tadalafil in pillole, mentre la L-arginina in polvere per sospensione orale. Per questo motivo, non è stato possibile includere un braccio placebo o fornire un cieco allo studio. Incoraggiamo studi randomizzati e controllati con placebo per confermare i nostri risultati.