Discusión
El objetivo del presente estudio prospectivo, aleatorizado y multicéntrico fue evaluar la eficacia y la tolerabilidad de tadalafilo 5 mg y L-arginina 2,5 gm en monoterapia y en terapia combinada en pacientes afectados por diversos grados de DE. Aunque en la literatura médica oficial están presentes varios trabajos relativos a esas 2 moléculas, hasta donde sabemos, éste es el primer estudio que investiga sus posibles efectos sinérgicos en un protocolo de suscripción concomitante. Además, se trata del primer estudio que compara de forma directa y prospectiva la eficacia de la L-arginina, el tadalafilo y una combinación de ambas sustancias. Se trata, además, del primer ensayo clínico que evalúa la eficacia de la L-arginina en monoterapia en relación con la gravedad de la disfunción eréctil, incluyendo a los pacientes afectados por una disfunción eréctil grave.
La L-arginina ha sido prescrita para la disfunción eréctil por los uro-andrólogos de todo el mundo durante al menos 25 años, desde el primer artículo aparecido en el lejano 1994.15 Recientemente, el interés sobre este aminoácido semi-esencial aumentó significativamente por la publicación de la primera revisión sistemática y meta-análisis sobre su efficacia y seguridad en monoterapia o combinada con otros suplementos.11 Esta revisión dirigida por Chang Rhim et al11 concluyó que la L-arginina, en comparación con el placebo o la ausencia de tratamiento, mejora la disfunción eréctil de gravedad leve a moderada y que su suscripción para la disfunción eréctil es lógica porque representa la única sustancia fisiológica para la NOS.16 La arginina demostró ser una alternativa atractiva para los pacientes con disfunción eréctil leve a moderada por varias razones. En primer lugar, la arginina es más aceptada psicológicamente porque se percibe como un nutriente y no como un fármaco. Además, se comprobó que la arginina ejerce efectos sinérgicos cuando se administra de forma concomitante con otros suplementos como el picnogenol, la yohimbina, la adenosina, la propionil-L-carnitina y la niacina.17, 18, 19, 20 La dosis mínima de arginina que demostró ser eficaz fue de 2,5 gramos, ya que Klotz et al21 no consiguieron demostrar los beneficios significativos que aportaba este suplemento administrándolo a una dosis de 500 mg 3 veces al día. Cuando la arginina se prescribió de forma concomitante con otras sustancias, la combinación funcionó de forma sinérgica determinando mejoras aún mayores. Sin embargo, sorprendentemente, la L-arginina nunca se investigó en combinación con PDE5is, aunque esta clase de fármacos representa la terapia oficial de primera línea para la disfunción eréctil. Shirai y cols22 informaron de resultados alentadores con la terapia combinada de citrulina, un precursor de la arginina, administrada junto con PDE5is en una población de pacientes con disfunción eréctil que se quejaban de una eficacia insatisfecha con el uso a demanda de PDE5is solos. Sin embargo, este estudio tenía algunas limitaciones: no incluía a pacientes con disfunción eréctil que tomaban tadalafil una vez al día (el tratamiento oral utilizado en el presente estudio), no incluía la L-citrulina en monoterapia, tenía una duración del tratamiento de sólo 1 mes y el tamaño de la muestra era pequeño. El único estudio encontrado en la literatura en el que se evaluó la arginina y el tadalafilo en tratamiento combinado fue un estudio turco que informó del efecto protector de esta terapia contra la lesión por isquemia/reperfusión de ambos testículos tras una torsión testicular unilateral en ratas.23 Otro aspecto fundamental a destacar, recogido en la misma revisión realizada por Chang Rhim,11 es que se informó de que la arginina tenía un profil de seguridad muy elevado, ya que sólo el 2% de los pacientes tratados con este suplemento experimentaron EA, ninguno de ellos grave. La seguridad de la arginina quedó demostrada incluso con la dosis más alta de 8 gramos, según informaron Neuzillet y cols.18 La tolerabilidad de la arginina contrasta con los EA determinados por la PDE5is, ya que casi la mitad de los hombres tratados con sildenafil informaron de al menos una reacción adversa.24 La razón para el uso de la arginina en pacientes con disfunción eréctil fue demostrada por Barassi y cols,25 que mostraron que una proporción significativa de pacientes afectados por disfunción eréctil, especialmente de etiología arteriogénica, tienen un nivel bajo de arginina o citrulina. Estos autores sugirieron que la arginina u otros aminoácidos (citrulina, ornitina) que pueden aumentar el nivel de arginina sérica pueden mejorar la DE. Por lo tanto, por todas las razones expuestas, se ha propuesto la arginina como alternativa para los pacientes que ya habían experimentado EA con PDEis. En el presente estudio, se administró L-arginina diariamente en monoterapia a la dosis mínima efectiva de 2,5 gramos en el notable estudio de 100 hombres afectados por DE de distinto grado de gravedad. Se confirmó que la arginina es una terapia eficaz para los individuos afectados por disfunción eréctil leve y moderada, determinando una mejora estadísticamente significativa (P ≤ .001) en la puntuación media del IIEF-EF de 5,4 y 2,5 puntos, respectivamente. Además, el perfil de seguridad de la arginina se confirmó incluso en nuestro estudio, ya que los 100 pacientes tratados con este suplemento concluyeron la terapia informando de la ausencia de reacciones adversas o de reacciones adversas insignificantes. Cabe destacar que, en la población con DE leve, la arginina tuvo efectos comparables a los del tadalafilo 5 mg, ya que no se encontraron diferencias significativas entre las dos sustancias en cuanto a la puntuación del IIEF-EF. Además, los individuos tratados con L-arginina informaron de una menor incidencia de EA que los hombres que recibieron tadalafilo 5 mg y/o terapia combinada (Tabla 3). Basándonos en estos datos, sugerimos prescribir L-arginina como una alternativa igualmente eficaz, más barata y más segura que tadalafilo 5 mg en pacientes afectados por disfunción eréctil leve. Por otra parte, en este estudio, la arginina no mostró beneficios en la población con DE grave.
En una revisión de 6 ensayos multicéntricos aleatorizados que incluían a 1913 hombres con DE, tadalafilo 5 mg una vez al día demostró ser eficaz en una variedad de subpoblaciones de pacientes relevantes.5 En particular, tadalafilo 5 mg una vez al día fue eficaz en casi todas las causas de DE, independientemente de la gravedad (leve, moderada y/o grave) y de la etiología. Tadalafilo 5 mg una vez al día presenta un perfil farmacocinético ideal para la dosificación crónica porque tiene una vida media larga de 17,5 horas, y sus concentraciones sanguíneas en estado estable se alcanzan en un plazo de 5 días, lo que permite una exposición aproximadamente 1,6 veces mayor que tras una dosis única.26 Las concentraciones séricas en estado estable del fármaco obtenidas mediante un régimen diario de tadalafilo 5 mg son constantes y no presentan grandes fluctuaciones. Gracias a sus favorables características farmoquinéticas, el tadalafilo 5 mg es actualmente el único PDE5i aprobado oficialmente para el tratamiento diario de la disfunción eréctil. Varios estudios sobre la preferencia de los pacientes por los PDE5is han puesto de manifiesto la importancia que los hombres conceden a la posibilidad de obtener una erección satisfactoria varias horas después de la ingesta de la píldora: la mayoría de los pacientes prefieren los PDE5i de vida media larga, como el tadalafilo, al sildenafilo.4 La vida media más larga del tadalafilo es una característica farmacológica bastante crucial para restablecer la espontaneidad y liberar a los pacientes de la esclavitud de verse obligados a planificar su vida sexual. Además, existen datos sólidos que demuestran que un supuesto diario de PDE5is puede ser potencialmente eficaz para mejorar la disfunción eréctil orgánica actuando a nivel del endotelio vascular mediante el aumento de las concentraciones de monofosfato de guanosina cíclico.4 Así pues, basándonos en sus características farmacocinéticas específicas, consideramos que el tadalafilo 5 mg una vez al día es el protocolo ideal de PDE5i para ser probado en combinación con la L-arginina en un régimen terapéutico diario para ejercer efectos sinérgicos. En nuestro estudio, cuando se administró en monoterapia, se confirmó que el tadalafilo 5 mg diario era un tratamiento seguro y eficaz en todos los tipos de gravedad de la disfunción eréctil, proporcionando una mejora estadísticamente significativa en la puntuación media del IIEF-EF de 6 puntos en la población general y de 5,7, 6,7 y 4,9 puntos en la población con disfunción eréctil leve, moderada y grave, respectivamente (Tabla 2). La monoterapia diaria con tadalafilo 5 mg fue segura y estuvo libre de reacciones adversas importantes, ya que todos los pacientes, excepto uno incluido en el grupo B, cumplieron el tratamiento. Teniendo en cuenta la cuestión más importante evaluada en el presente estudio, demostramos que el tratamiento combinado con tadalafilo 5 mg y arginina 2,5 gramos una vez al día fue superior a las monoterapias solas en la población general y en la DE leve y grave. En el grupo de disfunción eréctil moderada, la terapia combinada ejerció un aumento pequeño pero no significativo de 0,5 puntos en la puntuación media del IIEF-EF. Nuestra hipótesis inicial se confirmó en nuestro estudio prospectivo, aleatorizado y multicéntrico que incluyó a 300 pacientes: el tratamiento combinado con tadalafilo más L-arginina actuó de forma sinérgica determinando mayores mejoras que la monoterapia en la puntuación del IIEF-EF (Tabla 2). La mayor eficacia de la terapia combinada está probablemente determinada por la potenciación de la actividad de la NO sintasa causada por la administración crónica de tadalafilo 5 mg en presencia de una mayor concentración de una fuente de NO por la administración concomitante de una dosis suficiente de L-arginina. Los efectos sinérgicos de la terapia combinada quedan demostrados incluso por la mayor incidencia de EAs en el grupo C. Sin embargo, es destacable que aunque el perfil de seguridad fue menor que en los otros 2 grupos, los 100 pacientes incluidos en el grupo de combinación completaron el tratamiento. Creemos que los hallazgos del presente estudio proporcionan una demostración más de la importancia de la «terapia a medida» en la disfunción eréctil: en los pacientes afectados por disfunción eréctil leve se puede prescribir la única monoterapia con arginina, tadalafilo, que puede ser suficiente para la disfunción eréctil moderada, mientras que en los casos de disfunción eréctil grave, la terapia combinada es la opción más adecuada.
En nuestra opinión, este estudio podría abrir escenarios muy prometedores para futuras investigaciones. En primer lugar, la L-arginina puede administrarse incluso con otros PDE5 como sildenafilo, vardenafilo y avanafilo. En particular, sugerimos la realización de estudios que evalúen PDEis más potentes, como el sildenafilo o el vardenafilo, en combinación con la L-arginina. Esos tratamientos sinérgicos podrían ser eficaces en la disfunción eréctil grave, pero podrían determinar una mayor incidencia de reacciones adversas, especialmente si se prescribe una dosis elevada del fármaco (por ejemplo, sildenafilo 100 mg o vardenafilo 20 mg). Nuestro estudio presenta la limitación de un seguimiento corto porque la duración del protocolo fue de sólo 3 meses. Es concebible que cursos más largos de esta terapia combinada puedan ejercer mejoras aún mayores. Contemplamos que una inhibición crónica de la PDE5 de larga duración en presencia de una mayor concentración de arginina en sangre podría proporcionar mejoras más duraderas de las disfunciones endoteliales responsables de la disfunción eréctil. Los efectos vasculares ejercidos por esta terapia combinada crónica podrían ser responsables de una mejora definitiva de la función eréctil y de la vuelta a las erecciones espontáneas, como sugieren otros estudios que evalúan el tadalafilo crónico por sí solo.27,28 Este nuevo enfoque terapéutico es, en nuestra opinión, muy prometedor y podría conducir a escenarios más allá de la paliación de la DE. Es concebible que, en un futuro no muy remoto, esta enfermedad tan común que afecta a millones de hombres en todo el mundo sea curable. Bajo este punto de vista, parece racional utilizar la terapia combinada diaria de tadalafilo 5 mg más L-arginina 2,5 gramos en un programa de recuperación más completo de la función eréctil. En particular, sugerimos futuras investigaciones en las que este tratamiento podría ser prescrito concomitantemente con la terapia de ondas de choque extracorpóreas de baja intensidad, inyecciones de plasma rico en plaquetas, y/o dispositivos de erección al vacío en el esfuerzo por maximizar el proceso de neoangiogénesis y revascularización.
Admitimos que nuestro hallazgo puede ser limitado por la ausencia de un grupo placebo. Desafortunadamente, los medicamentos prescritos en el presente estudio están disponibles en diferentes formulaciones: tadalafilo en pastillas, mientras que la L-arginina en polvo para suspensión oral. Por esta razón, no fue posible incluir un brazo de placebo ni proporcionar un cegamiento del estudio. Animamos a que se realicen estudios aleatorizados y controlados con placebo para confirmar nuestros resultados.