INTRODUÇÃO
Vírus do papiloma humano (HPV) conformam um grupo viral heterogéneo; o seu genoma é constituído por uma molécula de ADN helicoidal de dupla cadeia com uma cápsula de proteína. São formados por entidades epiteliótropicas que infectam o estado basal do epitélio e, como resultado, preservam a transcrição e replicação do seu ADN a níveis basais, produzindo lesões papilomatosas e verrucosas hiperplásicas na pele e mucosas.1
Existem mais de 230 tipos de HPV (118 deles bem caracterizados) e mais de 40 tipos anal-genitais, dos quais 15 são oncogénicos. No homem, representam um dos grupos virais que mais frequentemente infectam o epitélio da pele e mucosas conjuntivas, a cavidade oral (genótipos 33 e 32) laringe, árvore brônquica, esófago, bexiga, ânus e tracto genital.2,3
No caso do HPV de língua, existem dois grupos principais de apresentação clínica:
a) Lesões benignas e b) lesões pré-malignas ou malignas. Entre as lesões orais benignas podemos encontrar papiloma oral, verruga vulgaris oral (verruga comum), condiloma de perspicácia oral e hiperplasia epitelial focal (doença de Hecks).4-6 As lesões malignas e pré-malignas são principalmente representadas por leucoplasia e carcinoma de células escamosas.7
O papiloma escamoso da mucosa oral é a lesão papilar mais frequentemente encontrada, representa 2,5% ou todas as lesões encontradas na boca.6 As lesões clínicas do HPV são mais frequentemente observadas no lábio superior, lábio inferior, frenulado lingual, dorso da língua e cantos dos lábios.8
A morfologia mais frequentemente observada destas lesões assume uma forma semelhante à da couve-flor, no entanto, podem ser observadas outras formas como verrugas comuns, hiperqueratose ou mesmo superfícies não queratinizadas, que apresentam alterações superficiais da cor (normalmente uma tonalidade violeta).9 De acordo com referências bibliográficas, esta doença é sobretudo transmitida através de uma prática sexual oral-genital.10
p>O objectivo do presente estudo foi conduzir uma revisão bibliográfica sobre papilomatose oral, bem como relatar um caso clínico.HISTOLOGIA DO TONGUE
Células localizadas na língua exibem uma disposição estrutural poliestrópica. Estão assentadas sobre um estrato córneo (superficial), uma camada granular, camada espinhosa e camada basal (camada mais profunda). O núcleo destas células muda de tamanho de acordo com a sua maturidade e especialização.11
PAPILLOMA VIRUS GENOME
Partículas virais são compostas por um capsido proteico que é composto por 95% de proteína L1 e 5% de proteína L2. Estas proteínas ligam-se para formar capsómeros icosaédricos. No interior da cápsula pode ser encontrado ADN circular de dupla cadeia de aproximadamente 8000 pares de bases. É formado por oito genes e uma região reguladora não codificada; esta região contém sítios de ligação para os factores hormonais e proteicos do hospedeiro, necessários ao vírus para completar o seu ciclo de replicação.12
vírusHPV é semelhantemente conformado por dois tipos de genes: genes codificados durante as fases iniciais da infecção, mais conhecidos como genes E (E para os primeiros) e genes codificados durante as fases tardias de replicação conhecidas: E1, E2, E4, E5, E6, E7 (embora E4 seja considerado um gene tardio) bem como dois genes tardios, L1 e L2. Os genes precoces codificam as proteínas envolvidas na replicação e regulação viral, bem como na sua capacidade cancerígena. Por outro lado, os genes tardios codificam proteínas estruturais que formam um capsid viral.12,13
HPV CICLO DE VIDA
HPV entra no hospedeiro através de uma pequena abrasão no epitélio integral da língua.13 Inicia então o seu ciclo produtivo infectando células mal diferenciadas das camadas basais do epitélio, onde começa a transcrição dos genes.12
Quando as células infectadas se diferenciam e migram da camada basal para a camada espinhosa do epitélio (permissibilidade imunológica), a replicação viral é estimulada produzindo assim a acumulação de viriões no núcleo e a montagem da cápsula no citoplasma. Existem pelo menos dois ciclos de replicação viral: a) infecção lítica e b) infecção lisogénica.
Em casos de infecção lítica, o vírus chega às células para-basais com capacidade de replicação, penetra no citoplasma e mais tarde no núcleo. Uma vez dentro do núcleo, replica-se na zona episomal, sem se integrar no genoma celular, produzindo assim cerca de 20 cópias virais. Estas partículas virais completas causam a morte celular e permanecem assim livres e na proximidade de superfícies epiteliais.
Em casos de infecção lisogénica o genoma celular é directamente afectado. Este é o caso do HPV de alto risco (16 e 18). Após atingir o núcleo celular, o vírus integra-se no genoma celular do hospedeiro, principalmente nos segmentos E6 e E7. Neste caso, a replicação do vírus assume uma fase de latência até a célula hospedeira replicar o seu próprio ADN, bem como o ADN dos vírus integrados. Os segmentos de ADN virais são transcritivamente activos após divisão celular; isto garante a sua propagação13 Ao contrário dos casos de infecção lítica, este tipo de infecção é observado em células com crescimento maligno.
Expressão do gene de diferentes tipos de HPV é rigorosa e especificamente regulada através de factores de transcrição como AP-1, factor específico de queratinócitos, NF-1CTF, CEFI, CEFII e TEFI, bem como alguns factores de origem hormonal.
Em ambos os tipos de infecção, as proteínas E1 e E2 iniciam a sua expressão numa direcção ascendente (supraregulação), activando assim a transcrição de ADN, bem como a expressão controlada das células basais.12
genes HPV E6 e E7 estão directamente relacionados com a transformação maligna das células através das oncoproteínas E6 e E7. Estas proteínas são capazes de formar compostos com produtos de genes celulares que regulam o ciclo celular, entre os quais p53 e Rb podem ser encontrados. A Oncoproteína E6 cria um composto com proteína p53, enquanto que a E7 cria um composto com proteína Rb.
proteína Rb regula a passagem de G1 para S Oncoproteína E7 sequestra Rb impedindo-a de regular as proteínas de proliferação celular, o que obriga o ciclo celular a permanecer em fase de síntese.13 Estes dois eventos: integração do gene viral no genoma celular e bloqueio da função normal dos genes supressores tumorais p53 e Rb estão associados à transformação celular de células infectadas com vírus de elevado potencial oncogénico (16 e 18). As alterações progressivas experimentadas pelos queratócitos modificam o microambiente e alteram o equilíbrio do epitélio através de estímulos de proliferação celular guiados pela secreção de factores de crescimento alfa e beta epidérmico.
Proteínas E2, E3, E4, E5, E6 e E7 induzem perda de controlo da proteína genética (ADN episomal no centro do núcleo) enquanto que E6 e E7 replicam ADN viral. L1 e L2 reúnem o vírus e colocam-se em células escamosas maduras para mais tarde serem cortadas (mais de 1.000 cópias por célula).
Em lesões benignas, tais como papiloma da língua, a proliferação de partículas de ADN episomal promove o crescimento anormal do epitélio, aumentando assim os erros genéticos das células (gastogénese).
E6 e E7 promovem a proliferação e imortalização do vírus. Quando o vírus possui potencial oncogénico causa malignização, quando não o faz, desenvolve-se uma lesão benigna que pode auto-limitar-se num período de dois anos. Este mecanismo é induzido principalmente pela perda de telómeros de ADN, que inibe a apoptose, aumenta o número de células infectadas e diminui a acetilação e fosforilação p53 e Rb. Além disso, promove-se a expressão de factores angiogénicos. É o caso do factor de crescimento vascular que desorganiza o citoesqueleto celular e a matriz extracelular, afectando os factores de regulação que fazem parte da saúde destas estruturas.12
infecção por HPV causa importantes alterações na morfologia celular. Por exemplo, observa-se a formação de vacúolos peri-nucleares, núcleos alargados, irregulares e hipercromáticos, bem como a bi-nucleação. As células que sofreram estas alterações são chamadas koylocytes e são consideradas a “impressão digital” do vírus.
Condyloma é a manifestação morfológica mais comum da infecção por HPV (condiloma acuminado).14
CASE APRESENTAÇÃO
A paciente era uma mulher solteira de 21 anos de idade. Ela não trabalhava fora de casa, nasceu e residia no Estado do México. O seu tipo sanguíneo era O, Rh positivo. Como parte da sua história familiar, relatou que o seu pai era portador de esclerose múltipla e uma irmã afligida por uma artrite reumatóide. A paciente negou qualquer dependência de drogas. Foi afectada por fibroadenoma mamário juvenil múltiplo na mama esquerda, que foram tratados cirurgicamente. Iniciou a menarca aos 15 anos, com ritmo menstrual 28 × 3. A actividade sexual começou aos 17 anos. Ela relatou um parceiro sexualmente activo, tendo-lhe sido negada a prática de sexo oral-genital. Sofreu uma gravidez e teve um parto de 3,1kg de uma criança viva.
Um ano antes de ter sido submetida a estudos de citologia e colposcopia no tracto genital inferior, para além de um exame aos seios. Os resultados revelaram-se negativos para o cancro e o HPV. O método de planeamento familiar utilizado pela paciente foi o dispositivo intra-uterino.
A paciente procurou consulta pela primeira vez em Abril de 2014, queixando-se de glosodinia ventral com uma evolução de três meses. Depois disto, ela experimentou uma sensação de corpo estranho e abaulamento nos tecidos moles, com crescimento progressivo da centrífuga até à formação de um tumor em forma de lentilhas que sangrava ao contactar o palato duro e durante a mastigação. Frequentou um consultório médico onde recebeu tratamento sistémico não especificado que não obteve resultados satisfatórios.
p>A boca foi inspeccionada através de um procedimento de colposcopia com ampliação de 0,66x (colposcópio Hinselmann, México 2014). Este procedimento revelou uma lesão de aproximadamente 1cm de diâmetro, de tonalidade rosada, de forma circular, com arestas dentadas, sem pedículo e de natureza avascular (Figura 1). Uma vez concluído o estudo, o paciente foi informado sobre o diagnóstico e tratamento desejável.
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Inspecção directa da boca sob perspectiva colposcópica. I (Hinselmann, 2014), com ampliação de 0,66. Lesão com 1cm de diâmetro, de tonalidade rosada, forma circular, bordas dentadas, avascular e sem pedículo.
Div>TREATMENT
Antes de anestesia local e 2% de xilocaína com epinefrina (1mL) a base da lesão foi infiltrada com uma agulha de calibre 30G. A superfície da lesão foi cortada e dissecada realizando uma dissecção em cunha afiada. Após a hemostasia, as bordas foram confrontadas (Dermalon 000) num plano com suturas invertidas. O espécime obtido foi fixado em 5ml de formalina a 10% para depois ser enviado para o Departamento de Patologia.
Quinze dias mais tarde as suturas foram removidas e foi assim obtida uma área cirúrgica saudável (Figura 2). O relatório histopatológico revelou a presença de tecido com medidas de 0,6 × 0,5cm. A amostra apresentava forma irregular, tonalidade castanha escura e consistência suave. A análise microscópica revelou epitélio córneo poli-estratificado, acantose e hiperqueratose. O interior da amostra revelou focos de cornificação intra-epitelial de diferentes tamanhos. Em geral, as células epiteliais tinham um tamanho menor do que as do espinoceronte de estrato normal (Figuras 3 e 4). O diagnóstico final indicou um papiloma escamoso da língua. A tipagem viral com reacção em cadeia da polimerase (PCR), em tempo real, relatou a presença de um genótipo 58 (vírus de alto risco).
Fotografia da língua sob perspectiva colposcópica 15 dias após a cirurgia.
br>>10x alargamento microscópico. Epitélio córneo poli-estratificado, acantose e hiperqueratose.
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40 x Ampliação microscópica. Focos de cornificação intra-epitelial de diferentes tamanhos.
DISCUSSÃO
HPV é um vírus de ADN; pertence à família papovaviridae, do género papilomavírus. Já foram descritos mais de 230 genótipos. O período de incubação varia de três semanas a oito meses, com uma média de três meses. Dos 230 genótipos do papilomavírus, 16 estão mais frequentemente associados a lesões orais (1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 11, 13, 16, 31, 32, 33, 35 e 57).
Existem dois grupos principais de apresentação clínica do HPV: a) lesões benignas e b) lesões pré-malignas ou malignas. As lesões orais benignas incluem papiloma oral, verruca vulgaris (verruga comum), condiloma de acuminato oral e hiperplasia epitelial focal (doença de Heck). Lesões premalignas e malignas são principalmente representadas por leucoplasia e carcinoma epitélico escamoso associado aos genótipos 16 e 18. A transmissão do HPV é realizada através de práticas sexuais orais-genitais.
Existem várias técnicas para diagnosticar o HPV, entre elas podemos contar a citologia convencional, citologia de base líquida, histologia, colposcopia e técnicas de biologia molecular, tais como a hibridação in situ e a reacção em cadeia da polimerase (PCR).15,16 No caso clínico aqui apresentado foi decidido realizar a tipagem do genótipo do vírus com PCR, este procedimento revelou a presença de um genótipo 58. Este dado não foi documentado na classificação relatada na literatura.
O tratamento é adaptado para cada caso individual. Técnicas destrutivas podem ser utilizadas, tais como crioterapia ou electrocirurgia, utilização de imunemoduladores (imiquimod a 5%), ou utilização de um antimetabolito para interferir com RNA (ácido ribo-nucleico) e ADN, ou através da inibição da timidilato sintetase (5-fluororacil).17,18 No presente caso foi decidido utilizar a cirurgia com bisturi frio com base no local da aparição da lesão, para aproveitar a possibilidade de não deixar sequelas.
CONCLUSÃO
Na mucosa oral exposta a micro-trauma, microorganismos, bem como factores químicos e físicos podem actuar sinergicamente com o HPV para propiciar o desenvolvimento de lesões benignas ou carcinoma.
HPV desempenha um papel importante no desenvolvimento do carcinoma espinocelular no tracto anal e genital, bem como na epidermodisplasia verruciforme, e na laringe.
Nas lesões benignas, os genótipos 33 e 32 são os mais frequentes. No entanto, no nosso estudo, o relatório do procedimento de biologia molecular indicou a presença do genótipo 58.
Na literatura mundial 58 gene-typing não foi relatado neste tipo de lesões que clinicamente parecem apresentar comportamento benigno.
Para abordar com sucesso esta condição, o diagnóstico e tratamento interdisciplinar entre dentistas, oncologistas e ginecologistas devidamente treinados no estudo destas lesões sob perspectiva colposcópica é da maior importância.
O tratamento executado através de intervenção cirúrgica com bisturi frio, visando deixar as bordas livres de lesões é uma solução adequada para erradicar este tipo de lesões e não causar sequelas, especialmente em tumores que parecem ser clinicamente benignos, mas que de acordo com o seu tipo genético, sofrerão um comportamento maligno a médio e longo prazo.
Consideramos o presente relato de caso interessante uma vez que havia poucos relatos relacionados com esta condição na bibliografia científica mexicana.