Eritema migrans (EM) deve ser distinguido de outras entidades incluindo a celulite estreptocócica e estafilocócica, reacções de hipersensibilidade às picadas de artrópodes, dermatite vegetal, tinea, e granuloma anular. Embora as lesões EM possam ser pruriginosas ou dolorosas, estas queixas são geralmente leves. A limpeza central pode estar ausente em > 50% dos doentes. Lesões múltiplas, anteriormente presentes em 50% dos pacientes dos EUA, ocorrem agora em aproximadamente 20%. O EM desenvolve-se dias a 1 mês após uma picada de carraça (mediana de 7-10 dias), e o diâmetro da lesão aumenta com a duração. A maioria dos doentes tem queixas associadas, sendo a fadiga (54%), mialgia (44%), artralgia (44%), dores de cabeça (42%), e febre e/ou arrepios (39%) as mais comuns. As queixas respiratórias e gastrointestinais são infrequentes. Os sintomas podem começar antes do início, concomitantemente, ou após a resolução da erupção cutânea. Desconhece-se a incidência de doença tipo viral devido à doença de Lyme sem EM. Os anticorpos contra Borrelia burgdorferi estão ausentes em até 50% dos doentes na apresentação, sendo a seropositividade inicial mais provável nos doentes com EM de maior duração. A grande maioria dos doentes tornar-se-á seropositiva no primeiro mês da doença, mesmo com tratamento. Embora haja provas de que B. burgdorferi pode propagar-se ao sangue e ao sistema nervoso central logo após o início da infecção, a terapia oral é altamente eficaz na prevenção de complicações extracutâneas objectivas da doença de Lyme. A escolha mais apropriada, a via de administração, e a duração da terapia requerem um estudo mais aprofundado. Devido às variações do agente etiológico entre a América do Norte e a Europa, as comparações das manifestações da doença, tratamento e prognóstico da doença de Lyme devem ser feitas cautelosamente.