Discussão
O objectivo do presente estudo prospectivo, randomizado e multicêntrico foi avaliar a eficácia e tolerabilidade da tadalafil 5 mg e L-arginina 2,5 gm em monoterapia e terapia combinada em pacientes afectados por vários graus de DE. Embora na literatura médica oficial estejam presentes vários artigos sobre essas 2 moléculas, segundo o nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a investigar os seus possíveis efeitos sinérgicos num protocolo de subscrição concomitante. Além disso, este é o primeiro estudo que compara cabeça a cabeça, directa e prospectivamente a eficácia da L-arginina, tadalafil, e uma combinação de ambas as substâncias. Além disso, este é o primeiro ensaio clínico que avalia a eficácia da L-arginina em monoterapia em relação à gravidade da DE, incluindo pacientes afectados por DE grave.
p>L-arginina tem sido prescrita para DE por uroandrologistas em todo o mundo há pelo menos 25 anos, desde que o primeiro artigo apareceu no longínquo 1994.15 Recentemente, o interesse sobre este aminoácido semi-essencial aumentou significativamente para a publicação da primeira revisão sistemática e meta-análise no seu efficacy e segurança em monoterapia ou combinada com outros suplementos.11 Esta revisão liderada por Chang Rhim et al11 concluiu que a L-arginina, comparada com placebo ou sem tratamento, melhora a DE de gravidade ligeira a moderada e que a sua subscrição para a DE é lógica porque representa a única substância fisiológica para a NOS.16 A arginina demonstrou ser uma alternativa atraente para os pacientes com DE ligeira a moderada por várias razões. Em primeiro lugar, a arginina é mais psicologicamente aceite porque é vista como um nutriente e não como uma droga. Além disso, verificou-se que a arginina exerce efeitos sinérgicos quando administrada concomitantemente com outros suplementos tais como picnogenol, yohimbine, adenosine, propionyl-L-carnitine, e niacin.17, 18, 19, 20 A dose mínima de arginina que se mostrou eficaz foi de 2,5 gramas, uma vez que Klotz et al21 não conseguiram demonstrar os benefícios significativos proporcionados por este suplemento administrando-o a uma dose de 500 mg 3 vezes por dia. Quando a arginina foi prescrita concomitantemente com outras substâncias, a combinação funcionou sinergicamente determinando melhorias ainda maiores. No entanto, surpreendentemente, a L-arginina nunca foi investigada em combinação com PDE5is, embora esta classe de medicamentos represente a terapia oficial de primeira linha para a DE. Shirai et al22 relataram resultados encorajadores com a terapia combinada de citrulina, um precursor da arginina, administrada juntamente com PDE5is numa população de doentes com DE que se queixam de unsatisfied efficacy de utilização a pedido de PDE5is apenas. Contudo, este estudo tinha algumas limitações: não incluía pacientes com DE que tomavam tadalafil uma vez por dia (a terapia oral utilizada no presente estudo), não incluía a L-citrulina em monoterapia, tinha uma duração de tratamento de apenas 1 mês, e o tamanho da amostra era pequeno. O estudo único encontrado na literatura em que arginina e tadalafil foram avaliadas em tratamento combinado foi um estudo turco relatando o efeito protector desta terapia contra lesão de isquemia/reperfusão para ambos os testículos após torção unilateral do testículo em ratos.23 Outro aspecto fundamental a salientar, relatado na mesma revisão realizada por Chang Rhim,11 é que a arginina foi relatada como tendo uma segurança muito elevada profile porque apenas 2% dos pacientes tratados com este suplemento experimentaram EAs, nenhum deles grave. A segurança da arginina foi demonstrada mesmo na dose mais elevada de 8 gramas, como relatado por Neuzillet et al.18 A tolerabilidade da arginina está em forte contraste com as EAs determinadas por PDE5, porque quase metade dos homens tratados com sildenafil relataram pelo menos uma reacção adversa.24 O racional para o uso de arginina em doentes com DE foi demonstrado por Barassi et al,25 que mostraram que uma proporção de significant de doentes afectados por DE, especialmente de etiologia arteriogénica, tem um baixo nível de arginina ou de citrulina. Estes autores sugeriram que a arginina ou outros aminoácidos (citrulina, ornitina) que podem aumentar o nível sérico de arginina podem melhorar a DE. Portanto, por todas as razões explicadas, a arginina foi proposta como uma alternativa para pacientes que já tinham experimentado EAs com PDEis. No presente estudo, a L-arginina foi administrada diariamente em monoterapia na dose mínima eficaz de 2,5 gramas na notável pesquisa de 100 homens afectados por DE de vários graus de severidade. A arginina foi confirmada como sendo uma terapia eficaz para indivíduos afectados por DE leve e moderada, determinando uma melhoria estatística significativa (P ≤ .001) na pontuação média IIEF-EF de 5,4 e 2,5 pontos, respectivamente. Além disso, o perfil de segurança da arginina foi confirmado mesmo no nosso estudo, porque todos os 100 pacientes tratados com este suplemento concluíram a terapia não relatando quaisquer ou insignificantes reacções adversas. É digno de nota salientar que na população de DEA leve, a arginina teve efeitos comparáveis com o tadalafil 5 mg, porque não foram encontradas diferenças significativas entre as 2 substâncias em termos da pontuação IIEF-EF. Além disso, os indivíduos tratados com L-arginina referiram uma incidência de EAs inferior à dos homens que receberam tadalafil 5 mg e/ou terapia combinada (Quadro 3). Com base nestes dados, sugerimos a prescrição de L-arginina como uma alternativa igualmente eficaz, mais barata e segura à tadalafil 5 mg em doentes afectados por DE ligeira. Por outro lado, neste estudo, a arginina não mostrou benefícios na população de DE grave.
Numa revisão de 6 ensaios multicêntricos aleatórios, incluindo 1913 homens com DE, demonstrou-se que o tadalafil 5 mg uma vez por dia era eficaz numa variedade de subpopulações de doentes relevantes.5 Em particular, o tadalafil 5 mg uma vez por dia era eficaz em quase todas as causas de DE, independentemente da gravidade (leve, moderada, e/ou grave) e etiologia. O Tadalafil 5 mg uma vez por dia apresenta um perfil farmacocinético ideal para a dose crónica porque tem uma semi-vida longa de 17,5 horas, e as suas concentrações de sangue em estado estável são atingidas no prazo de 5 dias, permitindo uma exposição a cerca de 1,6 vezes mais elevada do que após uma dose única.26 As concentrações de soro de fármaco em estado estável obtidas através de um regime diário de tadalafil 5 mg são constantes e livres de grandes flutuações. Graças às suas características farmocinéticas favoráveis, o tadalafil 5 mg é actualmente o único PDE5i, oficialmente aprovado para a terapia diária da DE. Vários estudos sobre a preferência dos doentes por PDE5is observaram a importância que os homens dão à possibilidade de obter uma erecção satisfatória várias horas após a ingestão de comprimidos: a meia-vida longa de PDE5i como o tadalafil foi preferida à sildenafila pela maioria dos doentes.4 A meia-vida mais longa do tadalafil é uma característica farmacológica bastante crucial para restaurar a espontaneidade e libertar os doentes da escravatura para serem forçados a planear a sua vida sexual. Além disso, existem fortes dados que demonstram que uma suposição diária de PDE5 pode ser potencialmente eficaz na melhoria da DE orgânica actuando ao nível do endotélio vascular, aumentando as concentrações cíclicas de guanosina monofosfato.4 Assim, com base nas suas características farmacocinéticas específicas, considerámos o tadalafil 5 mg uma vez por dia o protocolo ideal de PDE5i a ser testado em combinação com a L-arginina num regime terapêutico diário para exercer efeitos sinérgicos. No nosso estudo, quando administrado em monoterapia, o Tadalafil 5 mg diário foi confirmado como sendo um tratamento seguro e eficaz em todos os tipos de gravidade da DE, proporcionando uma melhoria estatística significativa na pontuação média IIEF-EF de 6 pontos na população total e de 5,7, 6,7, e 4,9 pontos na população de DE leve, moderada, e grave, respectivamente (Quadro 2). A monoterapia diária com tadalafil 5 mg era segura e livre de reacções adversas importantes porque todos os pacientes, excepto um incluído no grupo B, realizaram o tratamento. Considerando a questão mais importante avaliada no presente estudo, demonstrámos que a terapia combinada tanto com tadalafil 5 mg como com arginina 2,5 gramas uma vez por dia era superior às monoterapias apenas na população em geral e na DE ligeira e grave. No grupo da DE moderada, a terapia de combinação exerceu um pequeno mas não significativo aumento de 0,5 pontos na média da pontuação IIEF-EF. A nossa hipótese inicial foi confirmada no nosso estudo prospectivo, randomizado e multicêntrico, incluindo 300 pacientes: a terapia combinada com tadalafil mais L-arginina funcionou em sinergia determinando maiores melhorias do que a monoterapia no escore IIEF-EF (Quadro 2). A maior eficácia da terapia combinada é provavelmente determinada pelo aumento da actividade de NO-sintase causada pela administração crónica de tadalafil 5 mg na presença de uma maior concentração de uma fonte de NO para a administração concomitante de uma dose suficiente de L-arginina. Os efeitos sinérgicos da terapia combinada são demonstrados mesmo pela maior incidência de EAs no grupo C. No entanto, é notável que mesmo que o perfil de segurança fosse inferior ao dos outros 2 grupos, todos os 100 pacientes incluídos no grupo combinado completaram o tratamento. Acreditamos que os resultados do presente estudo fornecem uma demonstração adicional da importância da “terapia personalizada” na DE: em pacientes afectados por DE ligeira pode ser prescrita a única monoterapia de arginina, tadalafil que pode ser suficiente para DE moderada, enquanto que em casos de DE grave, a terapia combinada é a opção mais adequada.
Na nossa opinião, este estudo poderia abrir cenários muito promissores para futuras pesquisas. Em primeiro lugar, a L-arginina pode ser administrada mesmo com outros PDE5is, tais como sildenafil, vardenafil, e avanafil. Em particular, sugerimos estudos que avaliem PDEis mais fortes, tais como sildenafila ou vardenafil em combinação com L-arginafil. Estes tratamentos sinérgicos poderiam ser eficazes na DE grave, mas poderiam determinar uma maior incidência de reacções adversas, especialmente se for prescrita uma dose elevada de medicamentos (por exemplo, sildenafil 100 mg ou vardenafil 20 mg). O nosso estudo apresenta a limitação de um seguimento curto porque a duração do protocolo foi de apenas 3 meses. É concebível que cursos mais longos desta terapia de combinação possam exercer melhorias ainda maiores. Contemplamos que uma inibição crónica de PDE5 de longo curso na presença de uma maior concentração de arginina no sangue poderia potencialmente proporcionar melhorias mais duradouras das disfunções endoteliais responsáveis pela DE. Os efeitos vasculares exercidos por esta terapia de combinação crónica podem ser responsáveis por uma melhoria definitiva da função eréctil e pelo regresso às erecções espontâneas, como sugerido por outros estudos que avaliam apenas a tadalafila crónica.27,28 Esta nova abordagem terapêutica é, na nossa opinião, muito promissora e poderia conduzir a cenários para além da paliação da DE. É concebível que, num futuro não muito remoto, esta doença muito comum que afecta milhões de homens em todo o mundo será curável. Sob este ponto de vista, parece racional utilizar a terapia de combinação diária tadalafil 5 mg mais L-arginina 2,5 gramas num programa mais abrangente de recuperação da função eréctil. Em particular, sugerimos pesquisas futuras nas quais este tratamento poderia ser prescrito concomitantemente com terapia de ondas de choque extracorpóreas de baixa intensidade, injecções de plasma rico em plaquetas, e/ou dispositivos de erecção a vácuo no esforço de maximizar a neoangiogénese e o processo de revascularização.
Admitimos que a nossa descoberta pode ser limitada pela ausência de um grupo placebo. Infelizmente, os medicamentos prescritos no presente estudo estão disponíveis em diferentes formulações: tadalafil em comprimidos, enquanto que L-arginina em pó para suspensão oral. Por este motivo, não foi possível incluir um braço de placebo ou fornecer cegueira ao estudo. Encorajamos estudos randomizados, controlados por placebo, para confirmar os nossos resultados.