Antibióticos são um pilar do tratamento da acne vulgaris pelos seus efeitos anti-inflamatórios directos e efeitos anti-inflamatórios indirectos através da redução dos níveis de C. acnes na pele. As tetraciclinas orais, tais como a minociclina e a doxiciclina, são consideradas de primeira linha para a acne moderada a grave. A melhor prática é limitar a duração do uso de antibióticos e combiná-los com agentes que contêm peróxido de benzoíla para minimizar o risco de resistência bacteriana.1 Antibióticos tópicos, como a clindamicina e a eritromicina, são uma opção atractiva devido à exposição sistémica limitada. São normalmente utilizados em regimes juntamente com outros activos ou como parte de drogas combinadas em dose fixa. Com o aparecimento da resistência bacteriana, a utilidade destes antibióticos tópicos diminuiu.2 Por esta razão, as opções antibióticas tópicas eficazes para tratar a acne permanecem uma necessidade não satisfeita.
Up até à data: Uma visão geral das tetraciclinas para a acne
Os antibióticos tetraciclínicos exercem uma variedade de efeitos anti-inflamatórios na pele, razão pela qual são benéficos no tratamento da acne. Reduzem a produção de citocinas pró-inflamatórias (ex. TNF-a, IL-1Β) e enzimas C. acnes lipase.3 As tetraciclinas suprimem a quimiotaxia neutrofílica e a subsequente produção de espécies reactivas de oxigénio.3 Finalmente, eliminam a metaloproteinase matricial e a actividade do óxido nítrico4 e reduzem os metabolitos do ácido araquidónico por inibição da fosfolipase A2.3,5
A estrutura da minociclina oferece vantagens específicas sobre outras tetraciclinas. É altamente lipofílica, aumentando a elevada penetração no sebo e resultando em elevadas concentrações foliculares. A absorção sistémica é praticamente não afectada pelo conteúdo estomacal, incluindo o leite. Das tetraciclinas, a minociclina demonstrou ter o mais baixo nível de resistência à C. acnes com base em concentrações inibitórias médias (CMI).6 Demonstrou-se também que tem as maiores reduções logísticas na contagem de C. acnes, em comparação com a doxiciclina, tetraciclina, trimetoprim-sulfametoxazol, e eritromicina.7
Minociclina está disponível nos Estados Unidos desde 1971. A minociclina, particularmente nas fórmulas sistémicas de libertação imediata, tem sido associada a vários potenciais eventos adversos.
Formulações de libertação prolongada foram subsequentemente introduzidas no mercado numa tentativa de limitar potenciais eventos adversos. A fórmula de libertação prolongada permite a manutenção da eficácia apesar de doses mais baixas. A menor concentração máxima de plasma resultou em reduções dos efeitos secundários vestibulares agudos. Em 2006, a minociclina de libertação prolongada tornou-se a primeira fórmula de minociclina aprovada pela FDA para o tratamento da acne inflamatória e não-nodular moderada a grave.8
Efeitos secundários vistibulares, tais como tonturas, podem ocorrer com fórmulas sistémicas de libertação imediata, mas são menos prováveis com formulações de acção mais prolongada. Reacções de hipersensibilidade idiossincráticas, síndrome de DRESS, pneumonite, e reacções do tipo lúpus induzido por minociclina são raras.9 Finalmente, pode ocorrer hiperpigmentação relacionada com minociclina. Isto é mais comum com a exposição a longo prazo. Todos os casos notificados de pigmentação ocorreram após um tratamento mínimo de oito meses e uma dose cumulativa de pelo menos 70g da droga.10
Aplicação tópica de minociclina tem a vantagem de limitar tanto a exposição sistémica como potenciais eventos adversos graves. Apesar da sua introdução no mercado há mais de 40 anos, a estrutura da minociclina dificultou a sua estabilização numa preparação tópica. Contudo, os avanços na tecnologia da formulação levaram ao desenvolvimento de uma minociclina tópica estável que recebeu recentemente a aprovação da FDA. Amzeeq (FMX-101), uma nova minociclina tópica lipófila 4% de espuma de Foamix, está agora aprovada para o tratamento de lesões inflamatórias de acne vulgaris moderada a grave não-nodular em adultos e doentes pediátricos até aos 9,11 anos de idade
Em ensaios clínicos de Fase 2 e 3, o medicamento foi considerado seguro e eficaz. Um estudo farmacocinético avaliando uma vez por dia a aplicação tópica de espuma Amzeeq 4% durante até 21 dias não demonstrou qualquer exposição sistémica significativa.12 Nos seus ensaios clínicos de Fase 3, o fármaco atingiu ambos os seus parâmetros co-primários, com reduções estatisticamente significativas na contagem de lesões inflamatórias na semana 12 em comparação com a linha de base, bem como o sucesso do tratamento na semana 12, definido como claro ou quase claro com uma redução de 2 pontos na pontuação de avaliação global.13
O fármaco era seguro e bem tolerado, sem eventos adversos graves relacionados com o tratamento. Os eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns (ocorrendo em pelo menos 1% dos pacientes) foram infecções das vias respiratórias superiores, agravamento da acne, dor de cabeça, CK elevada, e gripe. A maioria destes eventos foram de gravidade ligeira a moderada. Notavelmente, a hiperpigmentação só foi observada num paciente em 1.488 e considerada como pós-inflamatória. O medicamento foi considerado não irritante e não associado à fotossensibilidade.13,14
Embora os elevados níveis de resistência bacteriana aos antibióticos tópicos e sistémicos, os dados in vitro que avaliam o Amzeeq mostram que este mantém a sua potência com uma baixa taxa de promoção de resistência bacteriana. Estudos in vitro comparando a formulação de Amzeeq com vários outros antibióticos mostraram que Amzeeq tinha a menor concentração inibitória média contra o C. acnes. Verificou-se que Amzeeq era quatro vezes mais potente que a tetraciclina, oito vezes mais potente que a clindamicina, e mais de 32 vezes mais potente que a eritromicina contra a C. acnes. Além disso, após 15 exposições repetidas, Amzeeq manteve a sua actividade antibacteriana contra a C. acnes, enquanto altos níveis de resistência desenvolveram-se com a exposição à clindamicina.15
Resistência minimizadora
Embora eficaz no tratamento da acne, a maior preocupação com o uso de antibióticos é o desenvolvimento de organismos resistentes. A aplicação tópica é benéfica na medida em que limita a exposição sistémica e a perturbação do microbioma intestinal. No entanto, o potencial de resistência local tanto da acne como dos organismos comensais pode ocorrer. Uma estratégia para minimizar o desenvolvimento de resistência bacteriana é fornecer concentrações de medicamentos suficientemente elevadas para matar todos os organismos susceptíveis e prevenir o crescimento de mutantes.
O termo “janela de selecção de mutantes” refere-se à concentração de antibióticos que matam bactérias, mas que ainda podem permitir o crescimento de organismos mutantes e, portanto, resultar em resistência bacteriana. Doses de antibióticos elevadas acima da concentração inibitória média podem ser necessárias para manter os níveis de medicamentos fora desta janela e prevenir a resistência bacteriana. No entanto, pode ser impraticável ou impossível dosear muitos antibióticos sistémicos desta forma devido a potenciais efeitos secundários. Notavelmente, como estes eventos adversos não existem com o uso de antibióticos tópicos, é possível fornecer concentrações de antibióticos tópicos fora da janela de selecção mutante.16,17 Só isto pode impedir o desenvolvimento de resistência bacteriana e contornar a necessidade de uso simultâneo de peróxido de benzoíla juntamente com o antibiótico tópico.
Mais dados são necessários para avaliar completamente este conceito com respeito a esta nova formulação tópica de minociclina.
1. Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Alikhan A, Baldwin HE, Berson DS, et al. Directrizes de cuidados para a gestão da acne vulgaris. Am Acad Dermatol 2016;74(5):945-73.e33.
2. Austin BA, Fleischer AB. A extinção da terapia eritromicina tópica para a acne vulgaris e a preocupação com o futuro da clindamicina tópica. J Dermatolog Treat. 2017;28(2):145-148.
3. Del Rosso JQ. Um relatório de estado sobre a utilização de doxiciclina subantimicrobiana: uma revisão dos efeitos biológicos e antimicrobianos das tetraciclinas.
Cutis. 2004;74(2):118-122.
4. Sapadin AN, Fleischmajer R. Tetraciclinas: propriedades não antiantibióticas e suas implicações clínicas. J Am Acad Dermatol. 2006;54(2):258-265.
5. Golub LM, Lee H-M, Ryan ME, et al. As tetraciclinas inibem a quebra do tecido conjuntivo por múltiplos mecanismos não-antimicrobianos. Advento Dent Res. 1998;12(2):12-26.
6. Del Rosso JQ. Implicações clínicas do uso de minociclina na acne vulgaris: Foco nas propriedades antimicrobianas e anti-inflamatórias. Cosmet Dermatol. 2008;21(8):437-440.
7. Leyden JJ. O papel evolutivo do Propionibacterium acnes na acne. Semin Cutan Med Surg. 2001;20(3):139-143.
8. Leyden JJ. Minociclina de libertação prolongada – o primeiro antibiótico sistémico aprovado para o tratamento da acne: introdução. Cutis. 2006; 78(4S):4-5.
9. Knowles SR et al. Reacções medicamentosas cutâneas associadas a características sistémicas. In: Wolverton SE, editor. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy (Terapia Dermatológica Abrangente de Drogas). 2ª ed., editor. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2007:977-983.
10. Goulden V, et al. Segurança da minociclina de alta dose a longo prazo no tratamento da acne. Br J Dermatol. 1996;134(4):693-695.
11. Amzeeq. Inserção da embalagem. Foamix Pharmaceuticals Inc, Bridgewater NJ, 2019
12. Jones TM, Ellman H, deVries T. Pharmacokinetic comparison of once-daily topical minocycline foam 4% vs oral minocycline for moderate-to-severe acne. J Dermatol de Drogas. 2017; 16(10):1022.
13. Gold LS, Dhawan S, Weiss J. Uma nova espuma de minociclina tópica para o tratamento da acne vulgaris de moderada a grave: resultados de 2 estudos aleatórios, duplo-cegos, fase 3. J Am Acad Dermatol. 2018;80(1):168-77
14. Dosik J, et al. “Topical minocycline foam 4%: Resultados de quatro estudos da fase 1 avaliando o potencial de fototoxicidade, fotoalergia, sensibilização, e irritação cumulativa”. Journal of Immunotoxicology. 2019; 16(1): 133-139
15. Sutcliffe J, et al. Assesing Bacterial Susceptibility to FMX 101 4% Topical Minocycline foam. Poster apresentado na Reunião da Sociedade de Dermatologia Investigativa. Chicago. Maio de 2019
16. Kouyos RD, et al. The path of least resistance: aggressive or moderate treatment?Proc Bio Sci. 2014;281(1794): 20140566.
17. Dia T, Ler AF. A Quimioterapia Antimicrobiana de Alta Dose Previne a Evolução da Resistência? PLoS Comput Biol. 2016;12(1): e1004689.