Los antibióticos son un pilar del tratamiento del acné vulgar por sus efectos antiinflamatorios directos y sus efectos antiinflamatorios indirectos al reducir los niveles de C. acnes en la piel. Las tetraciclinas orales, como la minociclina y la doxiciclina, se consideran de primera línea para el acné de moderado a grave. La mejor práctica es limitar la duración del uso de los antibióticos y combinarlos con agentes que contengan peróxido de benzoilo para minimizar el riesgo de resistencia bacteriana.1 Los antibióticos tópicos, como la clindamicina y la eritromicina, son una opción atractiva debido a la limitada exposición sistémica. Suelen utilizarse en regímenes junto con otros activos o como parte de medicamentos combinados de dosis fija. Con la aparición de la resistencia bacteriana, la utilidad de estos antibióticos tópicos ha disminuido.2 Por esta razón, las opciones de antibióticos tópicos eficaces para tratar el acné siguen siendo una necesidad insatisfecha.
Al día: Una visión general de las tetraciclinas para el acné
Los antibióticos de tetraciclina ejercen una serie de efectos antiinflamatorios en la piel, por lo que son beneficiosos en el tratamiento del acné. Disminuyen la producción de citoquinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-a, IL-1Β) y las enzimas lipasa de C. acnes.3 Las tetraciclinas suprimen la quimiotaxis de los neutrófilos y la consiguiente producción de especies reactivas de oxígeno.3 Por último, disminuyen la actividad de la metaloproteinasa de la matriz y del óxido nítrico4 y reducen los metabolitos del ácido araquidónico por inhibición de la fosfolipasa A2.3,5
La estructura de la minociclina ofrece ventajas específicas sobre otras tetraciclinas. Es altamente lipofílica, lo que favorece una alta penetración en el sebo y da lugar a altas concentraciones foliculares. La absorción sistémica prácticamente no se ve afectada por el contenido del estómago, incluidos los lácteos. De las tetraciclinas, la minociclina ha demostrado tener el nivel más bajo de resistencia de C. acnes en base a las concentraciones inhibitorias medias (CIM).6 También ha demostrado tener las mayores reducciones logarítmicas en los recuentos de C. acnes, en comparación con la doxiciclina, la tetraciclina, el trimetoprim-sulfametoxazol y la eritromicina.7
La minociclina está disponible en Estados Unidos desde 1971. La minociclina, especialmente en las fórmulas sistémicas de liberación inmediata, se ha asociado a varios acontecimientos adversos potenciales.
Las fórmulas de liberación prolongada se introdujeron posteriormente en el mercado en un intento de limitar los posibles acontecimientos adversos. La fórmula de liberación prolongada permite mantener la eficacia a pesar de las dosis más bajas. La menor concentración plasmática máxima dio lugar a una reducción de los efectos secundarios vestibulares agudos. En 2006, la minociclina de liberación prolongada se convirtió en la primera fórmula de minociclina aprobada por la FDA para el tratamiento del acné inflamatorio y no nodular de moderado a grave.8
Los efectos secundarios vestibulares, como los mareos, pueden producirse con las fórmulas sistémicas de liberación inmediata, pero son menos probables con las formulaciones de acción prolongada. Las reacciones de hipersensibilidad idiosincrásicas, el síndrome DRESS, la neumonitis y las reacciones similares al lupus inducidas por la minociclina son poco frecuentes.9 Por último, puede producirse una hiperpigmentación relacionada con la minociclina. Esto es más común con la exposición a largo plazo. Todos los casos de pigmentación notificados se produjeron tras un tratamiento mínimo de ocho meses y una dosis acumulada de al menos 70 g del fármaco.10
La aplicación tópica de minociclina tiene la ventaja de limitar tanto la exposición sistémica como los posibles efectos adversos graves. A pesar de su introducción en el mercado hace más de 40 años, la estructura de la minociclina hacía difícil su estabilización en una preparación tópica. Sin embargo, los avances en la tecnología de formulación han llevado al desarrollo de una minociclina tópica estable que recientemente ha recibido la aprobación de la FDA. Amzeeq (FMX-101), una novedosa espuma tópica de minociclina al 4% de Foamix, está ahora aprobada para el tratamiento de las lesiones inflamatorias del acné vulgar no nodular de moderado a grave en adultos y pacientes pediátricos de hasta 9 años de edad.11
En los ensayos clínicos de fase 2 y 3, el fármaco resultó ser seguro y eficaz. Un estudio farmacocinético en el que se evaluó la aplicación tópica una vez al día de Amzeeq espuma al 4% durante un máximo de 21 días no demostró ninguna exposición sistémica significativa.12 En sus ensayos clínicos de fase 3, el medicamento cumplió sus dos criterios de valoración coprincipales, con reducciones estadísticamente significativas en el recuento de lesiones inflamatorias en la semana 12 en comparación con el valor inicial, así como el éxito del tratamiento en la semana 12, definido como claro o casi claro con una reducción de 2 puntos en la puntuación de la evaluación global.13
El medicamento fue seguro y bien tolerado, sin acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento. Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento más comunes (que se produjeron en al menos el 1% de los pacientes) fueron infecciones del tracto respiratorio superior, empeoramiento del acné, dolor de cabeza, elevación de la CK e influenza. La mayoría de estos acontecimientos fueron de gravedad leve a moderada. Cabe destacar que la hiperpigmentación sólo se observó en un paciente de los 1.488 y se consideró postinflamatoria. Se comprobó que el fármaco no irritaba y no se asociaba a fotosensibilidad.13,14
A pesar de los altos niveles de resistencia bacteriana a los antibióticos tópicos y sistémicos, los datos in vitro que evalúan Amzeeq muestran que mantiene su potencia con una baja tasa de promoción de la resistencia bacteriana. Los estudios in vitro en los que se comparó la formulación de Amzeeq con otros antibióticos mostraron que Amzeeq tenía la menor concentración inhibitoria media contra C. acnes. Amzeeq resultó ser cuatro veces más potente que la tetraciclina, ocho veces más potente que la clindamicina y más de 32 veces más potente que la eritromicina contra el C. acnes. Además, después de 15 exposiciones repetidas, Amzeeq mantuvo su actividad antibacteriana contra el C. acnes, mientras que se desarrollaron altos niveles de resistencia con la exposición a la clindamicina.15
Minimizar la resistencia
Aunque es eficaz en el tratamiento del acné, la mayor preocupación con el uso de antibióticos es el desarrollo de organismos resistentes. La aplicación tópica es beneficiosa porque limita la exposición sistémica y la alteración del microbioma intestinal. Sin embargo, puede producirse una resistencia local tanto de C. acnes como de los organismos comensales. Una estrategia para minimizar el desarrollo de la resistencia bacteriana es administrar concentraciones de fármacos lo suficientemente altas como para matar a todos los organismos susceptibles y evitar el crecimiento de mutantes.
El término «ventana de selección de mutantes» se refiere a la concentración de antibióticos que mata a las bacterias, pero que aún puede permitir el crecimiento de organismos mutantes y, por tanto, puede dar lugar a la resistencia bacteriana. Pueden ser necesarias dosis de antibióticos superiores a la concentración inhibitoria media para mantener los niveles de fármacos fuera de esta ventana y evitar la resistencia bacteriana. Sin embargo, puede ser poco práctico o imposible dosificar muchos antibióticos sistémicos de esta manera debido a los posibles efectos secundarios. En particular, como estos efectos adversos no existen con el uso de antibióticos tópicos, es posible administrar concentraciones de antibióticos tópicos fuera de la ventana de selección de mutantes.16,17 Esto por sí solo puede prevenir el desarrollo de resistencia bacteriana y eludir la necesidad del uso concurrente de peróxido de benzoilo junto con el antibiótico tópico.
Se necesitan más datos para evaluar completamente este concepto con respecto a esta nueva formulación tópica de minociclina.
1. Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Alikhan A, Baldwin HE, Berson DS, et al. Directrices de atención para el manejo del acné vulgar. Am Acad Dermatol 2016;74(5):945-73.e33.
2. Austin BA, Fleischer AB. La extinción de la terapia tópica con eritromicina para el acné vulgar y la preocupación por el futuro de la clindamicina tópica. J Dermatolog Treat. 2017;28(2):145-148.
3. Del Rosso JQ. Un informe de situación sobre el uso de doxiciclina a dosis subantimicrobianas: una revisión de los efectos biológicos y antimicrobianos de las tetraciclinas.
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4. Sapadin AN, Fleischmajer R. Tetracyclines: nonantibiotic properties and their clinical implications. J Am Acad Dermatol. 2006;54(2):258-265.
5. Golub LM, Lee H-M, Ryan ME, et al. Las tetraciclinas inhiben la descomposición del tejido conectivo por múltiples mecanismos no antimicrobianos. Adv Dent Res. 1998;12(2):12-26.
6. Del Rosso JQ. Implicaciones clínicas del uso de minociclina en el acné vulgar: Focus on antimicrobial and anti-inflammatory properties.Cosmet Dermatol. 2008;21(8):437-440.
7. Leyden JJ. The evolving role of Propionibacterium acnes in acne. Semin Cutan Med Surg. 2001;20(3):139-143.
8. Leyden JJ. Minocylcine de liberación prolongada – el primer antibiótico sistémico aprobado para el tratamiento del acné: introducción. Cutis. 2006; 78(4S):4-5.
9. Knowles SR et al. Reacciones farmacológicas cutáneas asociadas a características sistémicas. En: Wolverton SE, editor. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 2nd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2007:977-983.
10. Goulden V, et al. Safety of long-term high-dose minocycline in the treatment of acne. Br J Dermatol. 1996;134(4):693-695.
11. Amzeeq. Prospecto. Foamix Pharmaceuticals Inc, Bridgewater NJ, 2019
12. Jones TM, Ellman H, deVries T. Comparación farmacocinética de la espuma de minociclina tópica una vez al día al 4% frente a la minociclina oral para el acné de moderado a grave. J Drugs Dermatol. 2017; 16(10):1022.
13. Gold LS, Dhawan S, Weiss J. Una nueva espuma tópica de minociclina para el tratamiento del acné vulgar de moderado a grave: resultados de 2 estudios aleatorizados, doblemente ciegos y de fase 3. J Am Acad Dermatol. 2018;80(1):168-77
14. Dosik J, et al. «Minociclina tópica en espuma al 4%: Resultados de cuatro estudios de fase 1 que evalúan el potencial de fototoxicidad, fotoalergia, sensibilización e irritación acumulada.» Revista de Inmunotoxicología. 2019; 16(1): 133-139
15. Sutcliffe J, et al. Assesing Bacterial Susceptibility to FMX 101 4% Topical Minocycline foam. Póster presentado en la Reunión de la Sociedad de Dermatología Investigativa. Chicago. Mayo 2019
16. Kouyos RD, et al. El camino de la menor resistencia: ¿tratamiento agresivo o moderado?Proc Bio Sci. 2014;281(1794): 20140566.
17. Day T, Read AF. La quimioterapia antimicrobiana en dosis altas, ¿previene la evolución de la resistencia? PLoS Comput Biol. 2016;12(1): e1004689.