Le rétinoblastome est hérité dans 40 % des cas ; ces enfants héritent d’un allèle muté (premier événement ou hit) au locus du rétinoblastome (RB1) par les cellules germinales. Une mutation somatique ou une autre altération dans une seule cellule de la rétine entraîne une perte de fonction de l’allèle normal restant, ce qui déclenche le développement de la tumeur. Cette maladie est héritée de façon dominante en raison de la présence d’un nombre élevé de rétinoblastes primordiaux et de leur taux de prolifération rapide, ce qui rend très probable une mutation somatique (deuxième coup) dans un ou plusieurs des rétinoblastes existants. Comme les risques de survenue du deuxième événement dans la forme héréditaire sont très élevés, cet événement se produit fréquemment dans plus d’une cellule, de sorte que les hétérozygotes pour cette maladie souffrent souvent de tumeurs multiples affectant les deux yeux. En revanche, l’apparition du second événement est un phénomène fortuit et ne se produit pas dans tous les cas ; par conséquent, la pénétrance du gène du rétinoblastome est élevée mais incomplète. Étant donné que la mutation somatique du second allèle de perte de fonction se produit avec une fréquence élevée, les familles qui présentent un allèle muté d’un gène suppresseur de tumeur (tel que RB1) ont une prédisposition au cancer de type autosomique dominant.
Les 60% de cas restants sont sporadiques (non hérités), auquel cas les deux allèles RB1 d’une cellule ont été inactivés de manière indépendante. Dans ces cas, le rétinoblastome est généralement localisé à un seul œil. Une des différences entre les tumeurs héréditaires et sporadiques est le fait que l’âge moyen des patients lorsque la forme sporadique débute est dans la petite enfance, c’est-à-dire plus tard que celui des nourrissons atteints de la forme héréditaire.
Il existe donc deux formes de rétinoblastome : une forme bilatérale (dans laquelle des tumeurs indépendantes apparaissent dans les deux yeux), familiale, et une forme unilatérale (dans laquelle une seule tumeur apparaît dans un seul œil), sporadique. Les personnes atteintes du premier type ont 6 fois plus de risques de développer d’autres types de cancer au cours de leur vie, notamment l’ostéosarcome. En effet, dans les formes familiales, tous les tissus somatiques présentent un allèle muté, il suffit donc d’une deuxième mutation pour provoquer une perte de fonction, alors que les cas sporadiques nécessitent deux événements dans chaque tissu, ce qui est moins fréquent. La perte d’un allèle peut se produire de différentes manières :
- perte de la totalité du chromosome 13;
- perte du chromosome 13 normal et duplication du 13 avec le gène muté;
- recombinaison homologue entre les deux chromosomes 13 pendant la méiose;
- acquisition d’une mutation indépendante sur le second allèle de RB1 ;
Dans tous les cas, à l’exception de la mutation indépendante, tous les marqueurs génétiques situés autour de RB1 (et donc liés à ce gène) seraient également perdus, une situation appelée perte d’hétérozygotie (LOH).
Une étude statistique par le Dr Alfred G. Knudson et le Dr Thaddeus P. Dryja des cas de rétinoblastome, pour expliquer précisément le mécanisme héréditaire de cette tumeur, a permis de définir le modèle de fonctionnement des gènes suppresseurs de tumeurs et d’identifier le premier de ces gènes, RB1. Knudson a remporté le prix Albert Lasker pour la recherche médicale pour ces travaux.