Il retinoblastoma è ereditato nel 40% dei casi; questi bambini ereditano un allele mutato (primo evento o hit) al locus del retinoblastoma (RB1) attraverso le cellule germinali. Una mutazione somatica o un’altra alterazione in una singola cellula retinica provoca la perdita di funzione dell’allele normale rimanente, dando inizio allo sviluppo del tumore. Questo disordine è ereditato in modo dominante a causa della presenza di un alto numero di retinoblasti primordiali e del loro rapido tasso di proliferazione, che rende altamente probabile una mutazione somatica (secondo colpo) in uno o più dei retinoblasti esistenti. Poiché le probabilità del secondo evento nella forma ereditaria sono così alte, questo evento si verifica frequentemente in più di una cellula, così che gli eterozigoti per questa malattia spesso soffrono di tumori multipli che colpiscono entrambi gli occhi. D’altra parte, il verificarsi del secondo evento è un fenomeno casuale e non si verifica in tutti i casi; quindi, la penetranza del gene del retinoblastoma è alta ma incompleta. Poiché la mutazione somatica del secondo allele di perdita di funzione si verifica con alta frequenza, le famiglie che segregano un allele mutato di un gene soppressore del tumore (come RB1) hanno un’eredità autosomica dominante di predisposizione al cancro.
Il restante 60% dei casi sono sporadici (non ereditati), nel qual caso entrambi gli alleli RB1 in una cellula sono stati inattivati indipendentemente. In questi casi, il retinoblastoma è solitamente localizzato in un solo occhio. Una differenza tra i tumori ereditari e quelli sporadici è il fatto che l’età media dei pazienti quando inizia la forma sporadica è nella prima infanzia, cioè più tardi di quella dei bambini con la forma ereditaria.
Ci sono quindi due forme di retinoblastoma: una forma bilaterale (in cui appaiono tumori indipendenti in entrambi gli occhi), familiare, e una forma unilaterale (in cui un singolo tumore appare in un occhio), sporadica. Quelli colpiti dal primo tipo hanno 6 volte più probabilità di sviluppare altri tipi di cancro durante la loro vita, specialmente l’osteosarcoma. Questo perché nelle forme familiari, tutti i tessuti somatici hanno un allele mutato, quindi hanno solo bisogno di una seconda mutazione per causare la perdita di funzione, mentre i casi sporadici richiedono due eventi in ogni tessuto, che si verifica meno frequentemente. La perdita di un allele può avvenire in una varietà di modi:
- perdita dell’intero cromosoma 13;
- perdita del cromosoma 13 normale e duplicazione del 13 con il gene mutato;
- ricombinazione omologa tra i due cromosomi 13 durante la meiosi;
- acquisizione di una mutazione indipendente sul secondo allele di RB1;
In tutti i casi, tranne che per la mutazione indipendente, tutti i marcatori genetici situati intorno a RB1 (e quindi legati a questo gene) sarebbero anche persi, una situazione chiamata perdita di eterozigosi (LOH).
Uno studio statistico del Dr. Alfred G. Knudson e del Dr. Thaddeus P. Dryja dei casi di retinoblastoma, per spiegare precisamente il meccanismo ereditario di questo tumore, ha permesso di definire il modello di funzionamento dei geni soppressori del tumore e di identificare il primo di questi geni, RB1. Knudson ha vinto il premio Albert Lasker per la ricerca medica per questo lavoro.