Retinoblastoma é herdado em 40% dos casos; estas crianças herdam um alelo mutado (primeiro evento ou golpe) no locus retinoblastoma (RB1) através das células germinativas. Uma mutação somática ou outra alteração numa única célula da retina resulta na perda da função do alelo normal restante, iniciando o desenvolvimento do tumor. Esta desordem é predominantemente herdada devido à presença de um elevado número de retinoblastos primordiais e à sua rápida taxa de proliferação, o que torna altamente provável uma mutação somática (segundo golpe) em um ou mais dos retinoblastos existentes. Como as hipóteses do segundo evento na forma hereditária são tão elevadas, este evento ocorre frequentemente em mais de uma célula, de modo que os heterozigotos para esta doença sofrem frequentemente de múltiplos tumores que afectam ambos os olhos. Por outro lado, a ocorrência do segundo evento é um fenómeno casual e não ocorre em todos os casos; portanto, a penetração do gene do retinoblastoma é elevada mas incompleta. Como a mutação somática do segundo alelo de perda de função ocorre com alta frequência, as famílias que segregam um alelo mutante de um gene supressor do tumor (como o RB1) têm uma herança autossómica dominante de predisposição para o cancro.
Os restantes 60% dos casos são esporádicos (não hereditários), caso em que ambos os alelos RB1 de uma célula foram inactivados independentemente. Nestes casos, o retinoblastoma é normalmente localizado a apenas um olho. Uma diferença entre tumores hereditários e esporádicos é o facto de que a idade média dos pacientes quando a forma esporádica começa é na primeira infância, ou seja, mais tarde do que a dos bebés com a forma hereditária.
Existem portanto duas formas de retinoblastoma: uma forma bilateral (na qual os tumores independentes aparecem em ambos os olhos), familiar, e uma forma unilateral (na qual um único tumor aparece num só olho), esporádica. As pessoas afectadas com o primeiro tipo têm 6 vezes mais probabilidades de desenvolver outros tipos de cancro durante a sua vida, especialmente osteossarcoma. Isto porque, nas formas familiares, todos os tecidos somáticos têm um alelo mutado, pelo que apenas necessitam de uma segunda mutação para causar perda de função, enquanto que os casos esporádicos requerem dois eventos em cada tecido, o que ocorre com menos frequência. A perda de um alelo pode ocorrer de várias formas:
- perda de todo o cromossoma 13;
- perda do cromossoma 13 normal e duplicação do 13 com o gene mutado;
- recombinação homóloga entre os dois cromossomas 13 durante a meiose;
aquisição de uma mutação independente no segundo alelo de RB1;
Em todos os casos, excepto na mutação independente, todos os marcadores genéticos localizados à volta de RB1 (e portanto ligados a este gene) também se perderiam, uma situação chamada perda de heterozigosidade (LOH).
Um estudo estatístico do Dr. Alfred G. Knudson e Dr. Thaddeus P. Dryja de casos de retinoblastoma, para explicar com precisão o mecanismo hereditário deste tumor, permitiu definir o modelo de funcionamento dos genes supressores do tumor e identificar o primeiro destes genes, RB1. Knudson ganhou o Prémio Albert Lasker para a investigação médica por este trabalho.