I maschi con una mutazione completa mostrano una penetranza praticamente completa e quindi mostreranno quasi sempre i sintomi della FXS, mentre le femmine con una mutazione completa mostrano generalmente una penetranza di circa il 50% come risultato di avere un secondo cromosoma X normale. Le femmine con FXS possono avere sintomi che vanno da lievi a gravi, anche se sono generalmente meno colpite dei maschi.
Fenotipo fisicoModifica
- Grande, orecchie sporgenti (entrambe)
- Faccia lunga (eccesso mascellare verticale)
- Palato alto e arcuato (correlato a quanto sopra)
- Impronte delle dita iperestensibili
- Dollici iperestensibili (‘double-articolato’)
- Piedi piatti
- Pelle morbida
- Macroorchidismo postpubescente (testicoli grandi negli uomini dopo la pubertà)
- Ipotonia (basso tono muscolare)
Intellettuale sviluppo
Gli individui con FXS possono presentare ovunque su un continuum da difficoltà di apprendimento nel contesto di un quoziente di intelligenza (QI) normale a grave disabilità intellettuale, con un QI medio di 40 nei maschi che hanno il silenziamento completo del gene FMR1. Le femmine, che tendono ad essere meno colpite, hanno generalmente un QI normale o borderline con difficoltà di apprendimento. Le principali difficoltà negli individui con FXS riguardano la memoria di lavoro e a breve termine, la funzione esecutiva, la memoria visiva, le relazioni visuo-spaziali e la matematica, mentre le abilità verbali sono relativamente inalterate.
I dati sullo sviluppo intellettuale nella FXS sono limitati. Tuttavia, ci sono alcune prove che il QI standardizzato diminuisce nel tempo nella maggior parte dei casi, apparentemente come risultato di un rallentato sviluppo intellettuale. Uno studio longitudinale che ha esaminato coppie di fratelli e sorelle in cui un bambino era affetto e l’altro no, ha scoperto che i bambini affetti avevano un tasso di apprendimento intellettuale che era del 55% più lento rispetto ai bambini non affetti.
Gli individui con FXS hanno spesso dimostrato problemi di linguaggio e comunicazione. Questo può essere correlato alla funzione muscolare della bocca e ai deficit del lobo frontale.
AutismEdit
La sindrome X fragile co-occorre con l’autismo in molti casi ed è una sospetta causa genetica dell’autismo in questi casi. Questa scoperta ha fatto sì che lo screening per la mutazione FMR1 sia considerato obbligatorio nei bambini con diagnosi di autismo. Tra quelli con la sindrome dell’X fragile, la prevalenza del disturbo dello spettro autistico concomitante (ASD) è stata stimata tra il 15 e il 60%, con la variazione dovuta alle differenze nei metodi diagnostici e l’alta frequenza di caratteristiche autistiche in individui con la sindrome dell’X fragile che non soddisfano i criteri DSM per un ASD.
Anche se gli individui con FXS hanno difficoltà a formare amicizie, quelli con FXS e ASD caratteristicamente hanno anche difficoltà con la conversazione reciproca con i loro pari. I comportamenti di ritiro sociale, tra cui l’evitamento e l’indifferenza, sembrano essere i migliori predittori di ASD in FXS, con l’evitamento che sembra essere correlato più con l’ansia sociale, mentre l’indifferenza era più fortemente correlato a ASD grave. Quando sono presenti sia l’autismo che la FXS, si osserva un maggiore deficit di linguaggio e un QI più basso rispetto ai bambini con solo FXS.
Modelli genetici di topo di FXS hanno anche dimostrato di avere comportamenti simili a quelli autistici.
Interazione socialeModifica
FXS è caratterizzata da ansia sociale, tra cui scarso contatto visivo, avversione allo sguardo, tempo prolungato per iniziare l’interazione sociale e difficoltà a formare relazioni tra pari. L’ansia sociale è una delle caratteristiche più comuni associate alla FXS, con fino al 75% dei maschi in una serie caratterizzata da eccessiva timidezza e il 50% da attacchi di panico. Sembra che gli individui con FXS siano interessati all’interazione sociale e mostrino una maggiore empatia rispetto ai gruppi con altre cause di disabilità intellettiva, ma mostrano ansia e ritiro quando si trovano in situazioni non familiari con persone non familiari. Questo può variare da un lieve ritiro sociale, che è prevalentemente associato alla timidezza, a un grave ritiro sociale, che può essere associato a un coesistente disturbo dello spettro autistico.
Le donne con FXS mostrano frequentemente timidezza, ansia sociale ed evitamento sociale o ritiro. Inoltre, la premutazione nelle femmine è stata trovata associata all’ansia sociale.
Gli individui con FXS mostrano una ridotta attivazione nelle regioni prefrontali del cervello.
Salute mentaleModifica
Il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) si trova nella maggioranza dei maschi con FXS e nel 30% delle femmine, rendendolo la diagnosi psichiatrica più comune in quelli con FXS. I bambini con l’X fragile hanno tempi di attenzione molto brevi, sono iperattivi e mostrano ipersensibilità agli stimoli visivi, uditivi, tattili e olfattivi. Questi bambini hanno difficoltà in grandi folle a causa dei rumori forti e questo può portare a capricci dovuti all’iperarousal. L’iperattività e il comportamento dirompente raggiungono il picco negli anni prescolari e poi diminuiscono gradualmente con l’età, anche se i sintomi disattenti sono in genere per tutta la vita.
A parte le caratteristiche di fobia sociale, una serie di altri sintomi di ansia sono molto comunemente associati alla FXS, con sintomi che tipicamente abbracciano una serie di diagnosi psichiatriche ma non soddisfano nessuno dei criteri in pieno. I bambini con FXS si allontanano dal tocco leggero e possono trovare irritante la consistenza dei materiali. Le transizioni da un luogo all’altro possono essere difficili per i bambini con FXS. La terapia comportamentale può essere usata per diminuire la sensibilità del bambino in alcuni casi. Comportamenti come sbattere le mani e mordere, così come l’aggressività, possono essere un’espressione di ansia.
La perseveranza è una caratteristica comunicativa e comportamentale comune nella FXS. I bambini con FXS possono ripetere una certa attività ordinaria più e più volte. Nel discorso, la tendenza non è solo nel ripetere la stessa frase ma anche nel parlare continuamente dello stesso argomento. Il discorso disordinato e il self-talk sono comunemente visti. L’auto-parlare include il parlare con se stessi usando diversi toni e altezze. Anche se solo una minoranza dei casi di FXS soddisfa i criteri per il disturbo ossessivo-compulsivo (OCD), una maggioranza significativa avrà sintomi di ossessione. Tuttavia, poiché gli individui con FXS generalmente trovano questi comportamenti piacevoli, a differenza degli individui con OCD, sono più frequentemente indicati come comportamenti stereotipati.
I sintomi dell’umore negli individui con FXS raramente soddisfano i criteri diagnostici per un disturbo dell’umore maggiore in quanto non sono tipicamente di durata sostenuta. Invece, questi sono di solito transitori e legati a fattori di stress, e possono coinvolgere umore labile (fluttuante), irritabilità, autolesionismo e aggressività.
Gli individui con la sindrome da tremore/atassia associata all’X fragile (FXTAS) hanno la probabilità di sperimentare combinazioni di demenza, umore e disturbi d’ansia. I maschi con la premutazione FMR1 e la prova clinica di FXTAS sono stati trovati per avere un aumento di somatizzazione, disturbo ossessivo-compulsivo, sensibilità interpersonale, depressione, ansia fobica e psicoticismo.
VisionEdit
I problemi oftalmologici includono lo strabismo. Questo richiede un’identificazione precoce per evitare l’ambliopia. La chirurgia o il patching sono di solito necessari per trattare lo strabismo se diagnosticato precocemente. Gli errori di rifrazione nei pazienti con FXS sono anche comuni.
NeurologiaModifica
Gli individui con FXS sono ad un rischio maggiore di sviluppare convulsioni, con tassi tra il 10% e il 40% riportati in letteratura. In popolazioni di studi più grandi la frequenza varia tra il 13% e il 18%, in linea con una recente indagine sui caregiver che ha trovato che il 14% dei maschi e il 6% delle femmine hanno avuto convulsioni. Le crisi tendono ad essere parziali, generalmente non sono frequenti e sono trattabili con farmaci.
Gli individui che sono portatori di alleli di premutazione sono a rischio di sviluppare la sindrome da tremore/atassia associata all’X fragile (FXTAS), una malattia neurodegenerativa progressiva. È visto in circa la metà dei portatori maschi oltre i 70 anni, mentre la penetranza nelle femmine è inferiore. Tipicamente, l’insorgenza del tremore si verifica nella sesta decade di vita, con successiva progressione verso l’atassia (perdita di coordinazione) e graduale declino cognitivo.
Memoria di lavoroModifica
Dai 40 anni in poi, i maschi con FXS iniziano a sviluppare problemi progressivamente più gravi nello svolgimento di compiti che richiedono l’esecutivo centrale della memoria di lavoro. La memoria di lavoro implica la memorizzazione temporanea di informazioni “in mente”, mentre si elaborano le stesse o altre informazioni. La memoria fonologica (o memoria di lavoro verbale) si deteriora con l’età nei maschi, mentre la memoria visuo-spaziale non risulta essere direttamente correlata all’età. I maschi sperimentano spesso un deterioramento nel funzionamento del ciclo fonologico. La lunghezza CGG è significativamente correlata con l’esecutivo centrale e la memoria visuo-spaziale. Tuttavia, in un individuo premutato, la lunghezza CGG è solo significativamente correlata con l’esecutivo centrale, non con la memoria fonologica o visuo-spaziale.
FertilityEdit
Circa il 20% delle donne che sono portatrici della premutazione X fragile sono affette da insufficienza ovarica primaria legata alla X fragile (FXPOI), che è definita come menopausa prima dei 40 anni. Il numero di ripetizioni CGG è correlato alla penetranza e all’età di insorgenza. Tuttavia la menopausa prematura è più comune nelle portatrici di premutazione che nelle donne con la mutazione completa, e per le premutazioni con più di 100 ripetizioni il rischio di FXPOI comincia a diminuire. L’insufficienza ovarica primaria associata all’X fragile (FXPOI) è uno dei tre disturbi associati all’X fragile (FXD) causati da cambiamenti nel gene FMR1. FXPOI colpisce le donne portatrici di premutazione della sindrome dell’X fragile, che è causata dal gene FMR1, quando le loro ovaie non funzionano correttamente. Le donne con FXPOI possono sviluppare sintomi simili alla menopausa, ma non sono effettivamente in menopausa. Le donne con FXPOI possono ancora rimanere incinte in alcuni casi perché le loro ovaie occasionalmente rilasciano uova vitali.
FMRP è una proteina legante la cromatina che funziona nella risposta al danno al DNA. FMRP occupa anche siti sui cromosomi meiotici e regola la dinamica del macchinario di risposta al danno al DNA durante la spermatogenesi.