Exageros COPD – 5: Gestão | Tórax

h2> TRATAMENTO FARMACOLÓGICO: A “ESTRATÉGIA ABC”

A isto pode ser chamada a “abordagem ABC”, um acrónimo que reflecte as três classes de medicamentos (antibióticos, broncodilatadores e corticosteróides) comummente utilizados para exacerbações da DPOC (quadro 1). Contudo, se considerarmos apenas os níveis mais elevados de evidência,10 isto só é válido para broncodilatadores e esteróides sistémicos (ver tabela S1 disponível apenas em linha em http://www.thoraxjnl.com/supplemental).

Bronchodilatadores

Inhaled broncodilatadores

Inalação de acção curta β2 agonistas e agentes anticolinérgicos continuam a ser a principal modalidade de tratamento para exacerbações à medida que reduzem os sintomas e melhoram a obstrução do fluxo aéreo. β2 agonistas de acção curta (SABAs) como o salbutamol e a terbutalina actuam aumentando a concentração de adenosina monofosfato cíclico (cAMP),31 enquanto os anticolinérgicos como o ipratrópio e o brometo de oxitrópio são antagonistas muscarínicos não selectivos (SAMAs).32,33 Embora não existam ensaios de agentes broncodilatadores de acção curta (SABD), a sua utilização no tratamento das exacerbações não foi questionada.33,34 Há três questões relevantes relacionadas com a utilização de SABDs durante as exacerbações: eficácia dos medicamentos, combinações de medicamentos e o sistema de administração para tratamento inalatório (quadro 1).12

Não há evidência de diferença entre as classes de SABDs em termos de broncodilatação (aumento do intervalo VEF1 150-250 ml) a 90 minutos.35-37 Quando inalado, os efeitos das SABAs começam dentro de 5 minutos com picos máximos a 30 minutos; o ipratrópio começa a ter efeito após 10-15 minutos com um pico a 30-60 minutos. Os efeitos das duas classes de SABDs diminuem após 2-3 horas e podem durar até 4-6 horas, dependendo das suas propriedades individuais.14 Comparado com um 54 μg inalador de brometo de ipratrópio doseado (MDI), um 1,95 mg MDI de sulfato de metaproterenol diminuiu a tensão arterial de oxigénio (Pao2) em 0,8 kPa (6 mm Hg) a 20 minutos com pequenas consequências clínicas e funcionais.35 Do mesmo modo, um 200 μg MDI de brometo de oxitrópio não induziu a dessaturação do oxigénio aos 30 minutos num ensaio controlado aleatório (RCT) em doentes ambulatórios.38 A capacidade inspiratória também aumentou significativamente aos 30 e 90 minutos após o salbutamol nebulizado 5,0 mg (aproximadamente 10% cada) em doentes internados,39 sugerindo um benefício complementar na armadilha de ar agudo-sobrecrónico e na hiperinflação pulmonar,40,41 um achado com valor acrescentado na avaliação da função pulmonar.

Por contraste, a eficácia das combinações de SABDs permanece por resolver. Ao contrário do COPD estável em que a administração simultânea de SABDs é mais eficaz do que qualquer um dos agentes dados isoladamente,42 uma combinação de SABDs dadas sequencialmente em exacerbações não proporciona benefício adicional.35,43,44

Uma revisão sistemática da rota de entrega de SABDs não encontrou diferenças significativas no VEF1 entre a utilização de MDIs de mão com uma boa técnica de inalação (com ou sem um dispositivo espaçador) e os nebulizadores.45 Um nebulizador com um bocal para evitar o depósito nasal ou uma máscara facial para evitar efeitos secundários oculares com SAMAs é mais conveniente para pacientes mais doentes que normalmente necessitam de internamento no hospital e pode ser mais benéfico devido às suas propriedades físicas individuais. No entanto, os seus efeitos sobre a viscosidade do muco são desconhecidos. Como regra geral, um MDI é mais conveniente para doses baixas de SABDs.

p>Aumentar a dose e/ou a frequência do tratamento SABD existente com SABAs é a estratégia recomendada pelas directrizes ATS/ERS9 e GOLD10. A adição de uma SAMA se a resposta clínica não for imediatamente favorável é também recomendada, apesar das incertezas sobre combinações de SABDs neste cenário.10 As directrizes ATS/ERS9 e o relatório NICE12 recomendam a utilização de SABAs e/ou SAMAs. É muito provável, contudo, que a estratégia correcta para o médico continue, pelo menos em parte, empírica.

Formoterol, um agonista de início rápido de longa duração inalado β2 agonist (LABA), anteriormente utilizado como um aliviador necessário tanto na asma estável como aguda46 e nas exacerbações da DPOC sem efeitos adversos importantes,47 também foi proposto de forma cumulativa para a gestão das exacerbações.48 Apesar de doses elevadas de formoterol serem bem toleradas, permanece incerto se esta dosagem e este agente podem ser utilizados como alternativa às SABDs durante as exacerbações.49 Comparado com placebo, o salmeterol LABA administrado através de um MDI ou pó seco 50 μg duas vezes por dia tinha um perfil de segurança cardiovascular semelhante na DPOC estável.50

Há provas acumuladas de que as SABAs podem aumentar o risco de eventos cardiovasculares adversos em pacientes com doenças obstrutivas das vias aéreas, uma descoberta de especial preocupação para os pacientes com co-morbilidades cardiovasculares subjacentes.51 No entanto, nem as SABAs sob qualquer forma nem a primeira utilização aumentaram o risco de enfarte agudo do miocárdio numa coorte de mais de 10 000 pacientes recentemente diagnosticados com DPOC, com e sem doença cardiovascular concomitante pré-existente.52 Também ocorrem tremores musculares problemáticos, hipocalemia e aumento do consumo de oxigénio. A deterioração subclínica leve das trocas gasosas dentro de 30-90 minutos após a nebulização com mais hipoxemia e/ou aumento da diferença alvéolo-arterial de oxigénio e um aumento moderado do débito cardíaco são eventos frequentes.39 O principal efeito adverso dos SAMAs é a secura da boca, por vezes associada a um sabor amargo e sintomas prostáticos ocasionais.

As directrizes ATS/ERS9 recomendam a adição de broncodilatadores de longa acção (LABDs) e esteróides inalados como coadjuvante do tratamento se os pacientes não os estivessem a utilizar, embora não haja provas para tal recomendação. Actualmente, a manutenção ou adição de salmeterol durante uma exacerbação deve ser considerada numa base individual, uma vez que, quando tomado na dose recomendada, pode resultar num pequeno mas significativo declínio em Sao2 na COPD estável.53 Não se sabe se existem efeitos secundários aditivos quando os LABAs são utilizados em combinação com doses elevadas de SABAs. Alternativamente, alguns dos efeitos não-broncodilatadores dos LABAs31 – tais como inibição da libertação de mediadores inflamatórios, estimulação do transporte mucociliar, e atenuação do recrutamento e activação de neutrófilos – podem ser benéficos para alguns dos aspectos patogénicos das exacerbações. A recente observação de hiperinflação pulmonar significativa em doentes com DPOC aguda40,41 pode ser importante, uma vez que as LABDs reduzem a hiperinflação em repouso54 e durante o exercício.55-57 Há também evidências emergentes de que uma combinação de uma LABA e brometo de tiotrópio pode ter efeitos complementares.48,58 Além disso, há algumas evidências de que o brometo de tiotrópio pode ter alguns efeitos anti-inflamatórios.49,59,60

Metilxantinas (teofilina)

p>Teofilina foi relegada para tratamento intravenoso de segunda linha para a gestão de exacerbações em doentes com resposta inadequada ou insuficiente às SABDs.61 Em comparação com placebo, a maioria dos estudos com teofilina intravenosa mostrou efeitos marginais nos sintomas, taxa de admissão hospitalar, equilíbrio ácido-base, e função pulmonar (VEF1 e gases sanguíneos arteriais) em doentes não-acidóticos.62,63 Quando utilizados no contexto clínico, os médicos têm de estar conscientes dos seus muitos efeitos indesejáveis e interacções com outros factores metabólicos.

Embora os seus efeitos broncodilatadores através do relaxamento directo das vias respiratórias humanas alisam as células musculares possivelmente por inibição da fosfodiesterase, há cada vez mais provas de efeitos anti-inflamatórios a baixas concentrações séricas.49 A recente descoberta de que a teofilina activa as deacetylases-nucleares históricas envolvidas na desactivação dos genes inflamatórios activados – é de maior interesse patogénico e terapêutico.64-66

Corticosteróides sistémicos

O papel dos corticosteróides sistémicos no tratamento de doentes com exacerbações tem permanecido controverso durante quase 20 anos. Desde o estudo original em que foram observadas melhorias significativas nos valores de VEF1 do pré e pós broncodilatador em doentes internados com exacerbações tratados com metilprednisolona intravenosa (0.5 mg/kg quatro vezes por dia durante 3 dias) em comparação com placebo,67 cinco RCT relevantes em doentes ambulatórios e doentes internados com exacerbações moderadas a graves da DPOC68-72 e três revisões sistemáticas34,73,74 levaram conclusivamente à utilização sistémica baseada em evidências de corticosteróides para exacerbações da DPOC (tabela 1).

Dois estudos foram realizados em doentes ambulatórios. Nos primeiros,68 doentes que apresentavam exacerbações não acidóticas foram randomizados para um curso de 9 dias de prednisona oral em dose cónica (começando com 60 mg uma vez por dia durante 3 dias) ou placebo. Em comparação com o grupo de placebo, houve uma melhoria mais rápida no VEF1 (em 18% e 37%) e na hipoxemia moderada (em 23% e 26%) nos dias 3 e 10, em comparação com o dia 1 no grupo de tratamento. A descoberta mais importante foi que o fracasso do tratamento foi significativamente mais frequente no grupo de placebo. No segundo estudo69 , 40 mg de prednisona oral ou placebo foram administrados uma vez por dia durante 10 dias a uma coorte de doentes com exacerbações graves da DPOC após a alta de um departamento de emergência. Em comparação com placebo, o tratamento activo reduziu significativamente a taxa global de recidivas a 30 dias (27% versus 43%), sugerindo que para cada seis pacientes tratados com esteróides, foi evitada uma recidiva em 30 dias. Em comparação com placebo, o VEF1 pós broncodilatador melhorou (34% (300 ml) versus 15% (160 ml) a partir da linha de base) e a falta de ar melhorou significativamente após a prednisona, sem diferenças nas taxas de admissão ou mortalidade hospitalar. O grupo dos esteróides era, contudo, mais susceptível de ter insónia, apetite aumentado, e ganho de peso com tendências para uma maior incidência de depressão e ansiedade.

No maior estudo de exacerbações da DPOC até à data,70 pacientes receberam 125 mg de metilprednisolona intravenosa quatro vezes por dia durante 3 dias, seguidas de 8 ou 2 semanas de uma dose cónica de prednisona oral (começando com 60 mg uma vez por dia), enquanto que o terceiro grupo recebeu placebo. Em comparação com placebo, a taxa de insucesso do tratamento foi significativamente menor no grupo combinado com esteróides nos dias 30 (33% v 23%) e 90 (48% v 37%), mas não aos 6 meses. A duração da hospitalização foi reduzida em 1 dia e o VEF1 melhorou mais rapidamente no grupo dos esteróides (em aproximadamente 100 ml) a partir do primeiro dia, mas não diferiu em 2 semanas. Os eventos adversos foram, contudo, mais notados no grupo tratado com esteróides (67% dos pacientes tinham diabetes), incluindo a hiperglicemia que requer tratamento (15%) e uma maior proporção de infecção secundária no grupo tratado durante 8 semanas. A duração do tratamento com esteróides não influenciou estes resultados.

Noutro estudo71 pacientes com DPOC grave admitidos no hospital para uma exacerbação não acidótica foram atribuídos à prednisolona oral (30 mg uma vez por dia) ou placebo durante 2 semanas. As alterações no pós broncodilatador FEV1 foram maiores após esteróides com aumentos de 90 ml diários até ao quinto dia de internamento hospitalar e plaquetas anteriores em comparação com o grupo placebo. Na alta, os valores do pré broncodilatador e do pós broncodilatador FEV1 aumentaram significativamente no grupo dos corticosteróides (de 27% para 38% e de 28% para 42%, respectivamente), sem diferenças às 6 semanas. As alterações espirométricas foram acompanhadas por melhorias nos sintomas durante a admissão nos dois grupos, sendo as maiores alterações observadas na qualidade do sono, falta de ar, mobilidade, e bem-estar geral. A duração média da estadia hospitalar foi reduzida em 2 dias no grupo dos corticosteróides. Não houve diferença nas taxas de exacerbação ou readmissão ou no tratamento recebido entre os dois grupos de intervenção. A glicosúria transitória foi o principal evento adverso observado no grupo de tratamento activo.

O terceiro TCR em doentes internados72 comparou a budesonida nebulizada 0,5 mg/ml (2 mg quatro vezes por dia durante 3 dias seguidas de 2 mg por dia durante 7 dias) com prednisolona oral (30 mg duas vezes por dia durante 3 dias seguidas de 40 mg uma vez por dia durante 7 dias) e com placebo em doentes com DPOC grave hospitalizados para exacerbações não acidóticas moderadas a graves. Em comparação com o grupo de placebo, as alterações pós broncodilatador no VEF1 nos primeiros 3 dias de tratamento foram mais rápidas em ambos os grupos tratados activos (budesonida por 100 ml, prednisolona por 160 ml, sem diferença entre eles), mas estas tinham diminuído às 2 semanas. O pré broncodilatador FEV1 era mais elevado em ambos os grupos de tratamento activos do que no grupo placebo, mas apenas significativamente (por 120 ml) naqueles que receberam prednisolona. A dispneia caiu substancialmente nos três grupos, e houve pequenos mas significativos aumentos de Pao2 no grupo da prednisolona, juntamente com uma pequena diminuição da tensão arterial do dióxido de carbono (Paco2), que foi significativa em ambos os grupos activos. A duração da hospitalização e os eventos adversos relacionados com corticosteróides foram semelhantes nos três grupos, com a deterioração da doença como o evento mais grave nas pessoas que receberam prednisolona. A hiperglicemia era mais comum no grupo dos esteróides do que nos outros três subgrupos.

Noutro estudo internado75 não foram observadas diferenças entre o tratamento intravenoso e oral com esteróides e entre o tratamento de exacerbações por aerossol e MDI SABD e, noutro estudo,76 pacientes com exacerbações graves frequentes a necessitarem de internamento hospitalar mostraram maiores melhorias no pré broncodilatador FEV1 e Pao2 e na dispneia ao esforço após um curso de 10 dias de metilprednisolona intravenosa do que após um curso de 3 dias.

Os mecanismos para melhorar a função pulmonar e outros resultados e os pacientes mais susceptíveis de beneficiar de tratamento com esteróides durante as exacerbações continuam a ser controversos. Nenhum marcador clínico, bioquímico ou funcional pode identificar claramente quais os pacientes que irão responder melhor ao tratamento com esteróides. Embora não tenham sido encontrados efeitos nas citocinas das vias aéreas em doentes com DPOC estável,77 dois estudos relataram reduções nos marcadores inflamatórios eosinofílicos das vias aéreas78 e na proteína C reativa sérica (PCR) após 2 semanas de tratamento com esteróides orais.27 A resposta benéfica aos esteróides durante as exacerbações sugere que o aumento da inflamação e edema das vias aéreas25-27 e inflamação sistémica25,28 são reduzidos, ou que o padrão inflamatório é sensível aos corticosteróides.49 Foi encontrado um aumento do número de eosinófilos em doentes com exacerbações ligeiras a moderadas da DPOC.79 O tratamento com esteróides orais durante 10-14 dias em regime ambulatório reduziu alguns marcadores da inflamação neutrofílica do escarro, tais como os quimiotractantes interleucina-8 e o factor de necrose tumoral-α durante a fase de recuperação, e estes aumentaram no nadir da exacerbação.25,80 Em doentes internados com exacerbações, o uso de esteróides durante 7 dias reduziu significativamente os níveis séricos de CRP e lipopolissacarídeos, marcadores de inflamação sistémica.28,81

Estes RCTs têm todas algumas limitações em comum. Apenas uma minoria de muitos pacientes examinados acabou por ser inscrita nos estudos, uma vez que os pacientes que tomavam esteróides sistémicos regularmente durante o mês anterior foram excluídos. Isto sugere que a terapia com esteróides sistémicos regulares é comum, particularmente entre aqueles com o perfil clínico mais severo e instável que, por sua vez, podem exibir episódios agudos mais frequentes. Além disso, muito poucos pacientes estavam a receber regularmente LABDs e/ou inaladores combinados fixos, ignorando assim os efeitos complementares destes agentes como uma terapia adjuvante nas exacerbações. Uma análise de subgrupo sugeriu que os benefícios do tratamento com esteróides estavam associados a um resultado mais favorável em pacientes com exacerbações anteriores que necessitavam de internamento no hospital.70 É possível que a resposta destes pacientes possa ser maior após um tratamento repetido com esteróides do que naqueles que não tinham recebido anteriormente tratamento sistémico. Os eventos adversos não são suficientemente conhecidos, particularmente a médio e longo prazo – um grave inconveniente dada a elevada prevalência de co-morbilidades na maioria destes pacientes idosos. Embora a duração e dosagem óptimas do tratamento com esteróides não tenha sido estabelecida, uma dose inicial de 30-40 mg/dia e duração do tratamento de 7 dias tem sido consistentemente recomendada.

Antibióticos

O uso de antibióticos em exacerbações da DPOC permanece inseguro, apesar da sua utilização extensiva. É improvável que a maioria dos pacientes beneficie de um curto curso de antibióticos durante as exacerbações (quadro 1). A etiologia mais frequente de uma exacerbação é a infecção das vias respiratórias inferiores e/ou a poluição do ar, embora a causa de um terço das exacerbações ainda seja ignorada.82 Os doentes com DPOC têm bactérias em concentrações elevadas nas suas vias respiratórias inferiores durante as exacerbações e em condições estáveis (colonização das vias respiratórias).83,84 Este conceito do papel causal dos microrganismos bacterianos foi reforçado pelo isolamento de novas estirpes de um patogéneo bacteriano com desenvolvimento de respostas imunitárias específicas.85,86 Os microrganismos bacterianos predominantes recuperados das vias respiratórias de doentes com exacerbações ligeiras são Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Moraxella catarrhalis83 enquanto, em doentes com episódios graves de DPOC, os bacilos entéricos Gram negativos e Pseudomonas aeruginosa podem ser mais importantes.84 As infecções virais (picornavírus, influenza A e vírus sincicial respiratório) são susceptíveis de desempenhar um papel nas exacerbações graves.87,88

Um estudo seminal de Anthonisen et al89 forneceram fortes provas de que os antibióticos têm um efeito significativo no PFEDR e levam a uma resolução mais precoce dos três sintomas cardinais que definem as exacerbações (aumento da dispneia, aumento do volume da expectoração, e aumento da purulência da expectoração). Stockley et al90 mostraram uma relação entre a purulência da expectoração e a presença de bactérias, sugerindo que estes pacientes devem ser tratados com antibióticos se também tiverem pelo menos um dos outros dois sintomas (dispneia ou aumento do volume da expectoração). Das três revisões sistemáticas do uso de tratamento antibiótico na presença de expectoração purulenta,34,91,92 as mais recentes 92 observaram uma redução do risco de mortalidade, fracasso do tratamento, e purulência da expectoração. Contudo, estes resultados precisam de ser vistos com alguma cautela, dada a diferença na selecção de doentes, escolha de antibióticos, pequeno número de ensaios, e falta de controlo para outras intervenções terapêuticas que influenciam os resultados. Em comparação com placebo, os pacientes com exacerbações ventiladas mecanicamente e tratados com um antibiótico oral (ofloxacina) tiveram uma mortalidade reduzida, necessitaram de menos antibióticos adicionais, e tiveram uma duração mais curta do tratamento com ventilador e duração da hospitalização.93

De acordo com as recomendações GOLD,10 os antibióticos devem ser administrados aos pacientes com exacerbações com os três sintomas principais,89 aos pacientes com dois sintomas, desde que haja um aumento da purulência da expectoração, e aos pacientes que estão gravemente doentes e necessitam de apoio mecânico. A via oral é preferida e é mais barata.10 A sua administração deve basear-se nos padrões de resistência bacteriana local9 e a sua utilização deve ser mantida por um período de 3-10 dias (quadro 2).10 Se uma exacerbação responder mal ao tratamento antibiótico empírico, o paciente deve ser reavaliado para complicações com reavaliação microbiológica, se necessário.

Estimulantes respiratórios

Nos anos 70 e 80 tanto doxapram94 como do almitrine bismesylate10,95 estavam nos seus dias e eram os dois medicamentos mais recomendados para tratar a insuficiência respiratória crónica e hipercápnica aguda em doentes com DPOC. Contudo, a almitrina, um quimiorreceptor periférico relativamente específico, estava associada a efeitos adversos graves (neuropatia periférica e perda de peso) na DPOC estável sem efeitos significativos na mortalidade ou qualidade de vida. As graves falhas na concepção das TCR, juntamente com a robustez dos efeitos baseados em evidências da ventilação não invasiva (VNI) em pacientes com DPOC aguda, relegaram a utilização do doxapram para aquelas situações clínicas muito invulgares em que a VNI não está disponível ou não está indicada.12

Terapias ajustadas

Um equilíbrio de fluidos adequado com especial atenção à administração de diuréticos,13 aspectos nutricionais, anticoagulantes e agentes cardiovasculares são as medidas padrão mais complementares.10 Em qualquer altura, os médicos aplicarão fortemente medidas rigorosas contra o tabagismo activo.