El retinoblastoma es hereditario en el 40% de los casos; estos niños heredan un alelo mutado (primer evento o hit) en el locus retinoblastoma (RB1) a través de las células germinales. Una mutación somática o cualquier otra alteración en una única célula de la retina da lugar a la pérdida de la función del alelo normal restante, lo que inicia el desarrollo de un tumor. Este trastorno se hereda de manera dominante debido a la presencia de un elevado número de retinoblastos primordiales y su rápida tasa de proliferación, lo cual hace que sea muy probable que se produzca una mutación somática (segundo hit) en uno o más de los retinoblastos existentes. Dado que las posibilidades del segundo evento en la forma hereditaria son tan elevadas, este evento ocurre con frecuencia en más de una célula, de manera que los heterocigotos para esta enfermedad sufren a menudo tumores múltiples que afectan a ambos ojos. Por otro lado, la aparición del segundo evento es un fenómeno de tipo casual y no ocurre en todos los casos; por lo tanto, la penetrancia del gen del retinoblastoma es elevada aunque incompleta. Debido a que la mutación somática del segundo alelo que produce la pérdida de función ocurre con alta frecuencia, las familias que segregan un alelo mutado de un gen supresor de tumores (como RB1) presentan una herencia autosómica dominante de la predisposición al cáncer.
El 60% restante de los casos es de carácter esporádico (no hereditario), en este caso ambos alelos RB1 de una célula han sido inactivados de forma independiente. En estos casos, generalmente el retinoblastoma solo se localiza en un ojo. Una diferencia entre los tumores hereditarios y esporádicos es el hecho de que la edad promedio de los pacientes cuando se inicia la forma esporádica pertenece a la primera niñez, es decir, más tarde que la de los lactantes con la forma hereditaria.
Por tanto, existen dos formas de retinoblastoma: una forma bilateral (en la que aparecen tumores independientes en los dos ojos), familiar, y una forma unilateral (en la que aparece un solo tumor en uno de los ojos), esporádica. Los afectados con el primer tipo tienen una probabilidad 6 veces mayor de desarrollar otros tipos de cáncer durante su vida, sobre todo osteosarcoma. Esto se debe a que en las formas familiares, todos los tejidos somáticos presentan un alelo mutado, por lo que solo necesitan una segunda mutación para provocar la pérdida de función, mientras que en los casos esporádicos hacen falta dos eventos en cada tejido, lo cual ocurre con menor frecuencia. La pérdida de un alelo se puede producir de diversas maneras:
- pérdida del cromosoma 13 completo;
- pérdida del cromosoma 13 normal y duplicación del 13 con el gen mutado;
- recombinación homóloga entre los dos cromosomas 13 durante meiosis;
- adquisición de una mutación independiente en el segundo alelo de RB1;
En todos los casos, excepto en la mutación independiente, se perderían además todos los marcadores genéticos localizados alrededor de RB1 (y por tanto, ligados a este gen), una situación que se denomina pérdida de heterocigosidad (LOH por sus siglas en inglés, lost of heterozigosity).
Un estudio estadístico realizado por el Dr. Alfred G. Knudson y por el Dr. Thaddeus P. Dryja de los casos de retinoblastoma, para explicar precisamente el mecanismo hereditario de este tumor, permitió definir el modelo de funcionamiento de los genes supresores de tumores e identificar el primero de estos genes, RB1. Knudson ganó el Premio Albert Lasker a la investigación médica por este trabajo.